A vueltas con el placebo.

A vueltas con el placebo.

En paralelo a un auge de la investigación sobre los mecanismos neurofisiológicos que subyacen al efecto del placebo, expertos farmacólogos asumen que se hace necesaria una revisión de los códigos que rigen su uso en los ensayos clínicos. ¿Se acerca una nueva revisión de Helsinki?

Subraya María Revuelta en Correo Farmacéutico que llama la atención que una sustancia inocua sea objeto de tantos estudios. Pero es que el efecto por el que funciona el placebo, herramienta tan ampliamente usada en los ensayos clínicos para demostrar la eficacia y seguridad de un medicamento nuevo, es uno de los misterios más fascinantes de la farmacología actual.

En los últimos años se está viendo un creciente interés sobre los mecanismos subyacentes al fenómeno, sobre todo en relación con el efecto analgésico, que es, con mucho, el más estudiado, según explican los expertos.

Los mecanismos psicológicos más implicados son los del condicionamiento y el de las expectativas del paciente en relación al tratamiento que se le administra, comenta Xavier Carné, farmacólogo Clínico del Hospital Clínico de Barcelona.

Pero conviene saber que no sólo intervienen mecanismos psicológicos: "El efecto no es sólo sugestión, porque en algunos casos donde se pueden medir variables fisiológicas se comprueban respuestas funcionales y neurológicas.

Por ejemplo, en el caso del dolor, se ha demostrado una elevación del nivel de endorfinas, es decir, que hay una respuesta farmacológica", señala Jesús Frías, farmacólogo del Hospital Universitario La Paz (Madrid).

Belén Sádaba, farmacóloga de la Clínica Universitaria de Navarra, afirma que "en el poder de sugestión participan con toda probabilidad mecanismos neuroendocrinos que no son conocidos en la actualidad".

Precisamente en este terreno trabajan numerosos equipos internacionales ayudados por las nuevas tecnologías. Así, un equipo de investigadores de la Universidad de Michigan y Princeton (Estados Unidos) ha desvelado que el placebo causa cambios físicos en la respuesta del cerebro frente al dolor.

Usando resonancia magnética, los investigadores comprobaron cómo se producían cambios en los flujos sanguíneos de los cerebros de los voluntarios de un estudio en el que el dolor se reducía cuando creían estar siendo tratados con una crema analgésica.

La clave está en el cerebro.

Otro equipo de la Universidad de Michigan encontró una asociación entre la respuesta de un individuo al placebo y la actividad del neurotransmisor dopamina en un área del cerebro denominada nucleus accumbens, relacionada con la capacidad de experimentar placer y recompensa.

Estudios realizados mediante neuroimágenes obtenidas por tomografía de emisión de positrones (PET) han puesto de manifiesto similitudes en la activación de regiones de la corteza y del tronco cerebrales tras la administración de una inyección de placebo y un opioide.

Se sugiere que una vía implicada en el efecto placebo es la vía moduladora descendente utilizada por el sistema opioide, comenta Carné.

Helsinki, a prueba.

Pero los mecanismos por los que actúa el efecto placebo no son el único debate que gira en torno a este elemento en la actualidad.

El propio uso de esta herramienta en algunos ensayos clínicos se ha puesto en entredicho desde diversos foros, que consideran poco ético su uso en algunas ocasiones, y que opinan que la Declaración de Helsinki, principal código ético de comportamiento en la investigación clínica de ámbito internacional, deja abiertas lagunas que habría que clarificar.

Todos los expertos consultados por F&I defienden que el placebo es necesario en ensayos clínicos para identificar la eficacia y seguridad de medicamentos, pero que "debe imperar la cuidadosa observación entre el riesgo-beneficio para el sujeto de investigación, y que el consentimiento informado sea explícito", comenta José Luis Alloza, del Departamento de Farmacología de la Universidad de Alcalá de Henares (Madrid).

"Aunque existen muchas listas-guía y recomendaciones por parte de las agencias reguladoras, el uso de un placebo en un determinado ensayo clínico es frecuente causa de debate y discusión en los comités de ética en la investigación clínica (CEIC), y una importante causa de rechazo por parte de éstos a algunos diseños en los que se considera que el uso del placebo puede ser éticamente inaceptable", añade Carné.

La Declaración de Helsinki, explica este experto, promulgada en 1964 y permanentemente actualizada, tuvo su última revisión en 2000, como respuesta a una importante controversia relacionada con el uso de placebos en los ensayos clínicos, con amplia participación de bioéticos, investigadores clínicos y autoridades reguladoras de medicamentos.

Tal y como relata Sádaba, en esta revisión se establecía que no se deben usar placebos en el caso de estudios para los que hay procedimientos preventivos diagnósticos o terapéuticos probados.

Este precepto levantó una amplia polémica que obligó a sacar una nota aclaratoria en 2002, enfatizando que sólo se puede usar placebo cuando no existe "una terapia probada y existente", pero añadiendo que se podría utilizar también cuando el paciente no corre riesgo de sufrir un daño grave o irreversible.

Tal y como señala Antonio Aguilar Ros, director de la sección de Farmacología Clínica de la Universidad CEU San Pablo, "la norma del uso del placebo puede ser interpretada con cierta flexibilidad".

Por ejemplo, el concepto de que no exista tratamiento eficaz podría interpretarse de forma flexible en algunas situaciones, como en países en desarrollo donde no hay tratamiento eficaz porque no pueden costearlo, o cuando un tratamiento considerado eficaz no tiene una aceptación universal: por ejemplo, en Estados Unidos puede haber sido aprobado, pero no en Europa.

Para este experto, más que una revisión de Helsinki, "sería conveniente que la industria y las agencias reguladoras definieran unas directrices claras sobre esta cuestión, ya que de hecho la mayoría de los ensayos clínicos se realizan para probar el registro de medicamentos y, en ese sentido, los laboratorios farmacéuticos actúan bajo las exigencias de las agencias".

No en vano, comentan los expertos, la agencia norteamericana FDA exige muchas veces la existencia de un grupo placebo en los ensayos clínicos.

José Luis Alloza afirma que algunos defectos en la utilización del placebo como grupo control de los ensayos clínicos durante los últimos años han conducido a una situación de ambigüedad.

En parte, sostiene Alloza, porque la terminología poco concreta de la declaración conduce a confusión. Y añade que numerosas publicaciones procedentes de distintas instituciones han conducido a que se plantee ya una posible revisión.

La Declaración "deja lagunas que permiten en algunas circunstancias una libre interpretación. Es posible que se genereuna nueva revisión y tengamos una Declaración actualizada y mejor detallada", concluye Alloza.

Si hay tratamiento eficaz, cuidado con el uso del placebo

Nota de clarificación del Párrafo 29 de la declaración de Helsinki

La Asociación Médica Mundial (AMM) reafirma que se debe tener muchísimo cuidado al hacer ensayos con placebo y, en general, esta metodología sólo se debe emplear si no se cuenta con una terapia probada y existente. Sin embargo, los ensayos con placebo son aceptables éticamente en ciertos casos, incluso si se dispone de una terapia probada y si se cumplen las siguientes condiciones:

- Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, su uso es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de un método preventivo, diagnóstico o terapéutico.

- Cuando se prueba un método preventivo, diagnóstico o terapéutico para una enfermedad de menos importancia que no implique un riesgo adicional, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo.

Se deben seguir todas las otras disposiciones de la Declaración de Helsinki, en especial la necesidad de una revisión científica y ética apropiada.

¿Un placebo más caro funciona mejor?

Una pastilla de 10 centavos no combate el dolor tan bien como una de 2,50 dólares, incluso cuando se trata de placebos idénticos.

Así lo ha puesto de manifiesto un controvertido estudio dirigido por Dan Ariely, economista del comportamiento de la Universidad de Duke (Estados Unidos), publicado en JAMA.

El equipo de Ariely y sus colaboradores del Instituto Tecnológico de Massachusetts utilizaron un protocolo estándar para medir el nivel de dolor subjetivo de 82 participantes en el estudio, que fueron evaluados antes y después de recibir el placebo. La mitad de ellos recibió un placebo que fue descrito como un nuevo analgésico recientemente aprobado que costaba 2,50 dólares por dosis, y la otra mitad recibió un placebo que fue presentado como un fármaco ya en el mercado y con un coste de 10 centavos.

En el primer grupo, hasta un 85 por ciento experimentó una reducción del dolor tras tomar el placebo, mientras en el segundo grupo sólo un 60 por ciento refirió menos dolor. Este hallazgo, "procedente de un experimento relativamente pequeño y simplificado, pone de relieve cuestiones muy importantes", según Ariely. Encaja con anteriores datos sobre cómo la gente percibe la calidad y cómo influye en los efectos terapéuticos. Pero lo más interesante es la relación entre el bien conocido efecto placebo con la sensibilidad al precio que tiene el consumidor, afirma.