Hipersensibilidad visceral:Un concepto a nuestro alcance

Hipersensibilidad visceral:Un concepto a nuestro alcance

Las enfermedades gastrointestinales funcionales (EGF) consisten en un grupo de síndromes caracterizados principalmente por un conjunto de síntomas inespecíficos, más o menos relacionados al segmento comprometido y a la ausencia de cualquier anormalidad orgánica o bioquímica demostrable. El síndrome del intestino irritable (SII) junto a la dispepsia pseudoulcerosa y al dolor torácico esofágico son las EGF más frecuentes, siendo objeto de numerosos estudios para determinar su patogenia y así orientar a un tratamiento racional. El dolor o malestar torácico o abdominal y las alteraciones de la evacuación intestinal, diarrea o constipación son las molestias más frecuentes en estos pacientes. En contraste a los síntomas gastrointestinales agudos o crónicos relacionados a enfermedades orgánicas, ya sea con o sin inflamación, estas molestias no se eliminan con un tratamiento específico y la terapia, en la práctica, solo proporciona alivio temporal. Si bien las EGF no causan mortalidad son causa frecuente de consulta, eventualmente de hospitalización, de numerosos exámenes de laboratorio, discapacidad temporal y ausentismo laboral, con un costo social muy elevado. Es por esto que, revisiones sobre este tema, incluyendo una reciente5, entregan información novedosa que ayuda a entender el papel de la percepción visceral en la EGF y definir la dirección de futuras investigaciones, con el fin de mejorar el tratamiento y la calidad de vida de estos pacientes.

Desde 1820 se han propuesto numerosos mecanismos para poder explicar la fisiopatología de las EGF, habiéndose considerado los trastornos de la motilidad y/o las alteraciones psicológicas como los mecanismos más aceptables. Durante la última década nuestro conocimiento se ha visto ampliado, destacando los hallazgos en las alteraciones del sistema nervioso entérico y el papel que la 5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT) juega en la motilidad y sensibilidad visceral3. Se ha precisado que la 5-HT se produce, almacena y secreta por las células enterocromafines del epitelio intestinal y que la secreción de 5-HT aumenta cuando se eleva la presión intraluminal (neuronas sensoriales que se proyectan a los plexos mientéricos) y por otro lado la aplicación de 5-HT estimula reflejos peristálticos. Más aún, se ha acumulado evidencia de que diferentes subtipos de receptores 5-HT (ejemplo 5-HT3 y 5-HT4) son responsables por la activación de nervios sensoriales intrínsecos y extrínsecos. Estos conocimientos han estimulado el desarrollo de drogas que pueden actuar sobre estos receptores (vide infra). Mayer3 ha integrado estos conceptos en un modelo de enfermedad que incluye las alteraciones en el procesamiento o modulación de la información visceral, con alteración de los impulsos autonómicos desde el aparato digestivo a través de la entrega de neuropéptidos, como son la sustancia P, el gen relacionado con la calcitonina, la -5HT, la colecistoquinina (CCK), el óxido nítrico y la alteración de la respuesta neuroendocrina a estímulos viscerales. El desarrollo de los síntomas en las EGF puede ser explicado por la interrelación de estas alteraciones de la neurofisiología visceral con la influencia de factores cognitivos, conductuales y emocionales (Figura 1). Todos estos mecanismos y factores han sido reconocidos como una posible línea de estudio de fármacos que permitan aliviar el dolor y/o malestar torácico o abdominal en pacientes con EGF. Hipersensibilidad visceral:Un concepto a nuestro alcance Img1401ig9

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Figura 1. Modelo de las enfermedades gastrointestinales funcionales (EGF). Componentes que influyen en el desarrollo de los síntomas en estos pacientes.
La hipersensibilidad visceral es el mecanismo más aceptado del dolor abdominal y de las alteraciones motoras asociadas en las EGF. Dos conceptos de hipersensibilidad visceral han sido introducidos y estudiados con el uso del barostato: La hiperalgesia, es la respuesta dolorosa más intensa y prolongada con umbral menor, a estímulos como puede ser una contracción o distensión visceral. La alodinia, es la sensación dolorosa de un evento fisiológico que previa y habitualmente no causa dolor. Se han propuesto cuatro mecanismos para explicar la hipersensibilidad visceral: a) aumento de la sensibilidad del órgano afectado, ya sea por la sensibilización de fibras sensoriales, por los mediadores de la inflamación y/o activación de fibras sensoriales aferentes que estaban latentes; b) hiperexcitabilidad espinal, con disminución en el umbral de los impulsos aferentes, lo que acarrea dos importantes eventos: expansión en el campo receptivo y desarrollo de nuevas neuronas sensoriales; c) hiperalgesia a largo plazo, producto del desarrollo de neuroplasticidad especialmente en las astas posteriores en respuesta al estímulo visceral mantenido; y d) alteración en la modulación endógena de la nocicepción a nivel cerebral (amígdala, área prefrontal y corteza insular y cingulata).

La hipersensibilidad es específica del tubo digestivo, ya que algunos pacientes pueden presentar concomitantemente hipoalgesia somática. Esto se debe a que las alteraciones del sistema de modulación del dolor son específicas para el dolor visceral. Sin embargo, existe el concepto de hipervigilancia, donde principalmente pacientes con SII y fibromialgia pueden también presentar una hiperalgesia somática con una mayor tendencia a reaccionar de manera negativa a distintas sensaciones adversas.

Esta revisión tiene como objetivos: 1) analizar la relación que existe entre la hipersensibilidad y las EGF más frecuentes; 2) revisar los métodos de estudio de estas patologías; y 3) mencionar nuevos enfoques farmacológicos que puedan ayudar al alivio de estos pacientes, teniendo la posibilidad a futuro de ofrecer una mejor calidad de vida a nuestros pacientes.

Dolor torácico de origen esofágico

El dolor torácico retroesternal que no es debido a patología coronaria, pleuropulmonar o inflamatorio del esófago es un problema clínico frecuente, con una prevalencia en Estados Unidos de aproximadamente 13,6%. Más de la mitad de los pacientes que consultan a un servicio de urgencia por dolor torácico tendrán estudios para descartar una patología coronaria y que resultan negativos. Desafortunadamente estos pacientes son enviados a sus domicilios sin un diagnóstico claro sobre el origen de su dolor. Ritcher y cols, demostraron que estos pacientes representan además una importante carga económica por una continua utilización de los medios de salud en busca de un diagnóstico y tratamiento eficaz.

Aproximadamente la mitad de estos pacientes presentan además síntomas de reflujo gastroesofágico y el tratamiento con inhibidores de la secreción ácida produce alivio en la mayoría de ellos. Sin embargo, restan otros pacientes en los que la causa del dolor queda sin explicación clara y reciben el calificativo de "funcionales" o "psicosomáticos".

Existen considerables datos que indican que algunos de estos pacientes con dolor torácico, incluidos algunos que tienen espasmo difuso del esófago, esófago en cascanueces o alteraciones inespecíficas de la motilidad esofágica, poseen un umbral al dolor por estímulos en el esófago que es menor que el de las personas normales. Rao y cols, usaron la distensión esofágica con un balón y demostraron que pacientes con dolor torácico inexplicado presentan dolor con volúmenes del balón menores que en el grupo control (hiperalgesia), y esto fue independiente de las alteraciones de las contracciones esofágicas. Con posterioridad, este grupo demostró que combinando la distensión del esófago con balón y el registro de los potenciales cerebrales evocados la hiperalgesia esofágica de estos pacientes representa una alteración cerebral en el procesamiento de la información sensorial más que una anormalidad en los receptores de la pared esofágica. Desde el punto de vista terapéutico, Prakash y cols sugirieron que el uso de antidepresivos tricíclicos en dosis bajas, a través de su acción en la analgesia visceral, pueden ser efectivos en el manejo de estos pacientes. El desarrollo de nuevos fármacos puede abrir otras perspectivas terapéuticas en el futuro.

Dispepsia funcional

La dispepsia es definida como el dolor o malestar abdominal ubicado principalmente en el epigastrio y que puede estar asociado con síntomas tales como meteorismo, saciedad precoz y náuseas. El tipo de dispepsia más común es la dispepsia funcional o pseudoulcerosa16, en la cual los síntomas sugieren una úlcera péptica pero en quienes no se demuestra un cráter ulceroso. La etiología de este síndrome permanece desconocida y se ha descartado su asociación con la gastritis, la infección por Helicobacter pylori, alteraciones consistentes del vaciamiento gástrico o del reflujo duodenogástrico. Un comité internacional de expertos clínicos ha desarrollado una serie de criterios que permiten precisar su definición (criterios de Roma II) y que pueden ser aplicados en la práctica clínica.

La hipersensibilidad gástrica, definida como una disminución del umbral al dolor al distender el estómago con un volumen normal, ha sido demostrada en algunos pacientes con dispepsia funcional. En este sentido, Coffin y cols y Schwartz y cols19 postularon que hay en ellos una alteración en el procesamiento de los impulsos aferentes en la médula espinal o en el cerebro (mecanismo central) y una anormalidad en los mecanorreceptores (mecanismos periféricos). Los últimos autores observaron que la sensibilidad somática, medida por estimulación eléctrica transcutánea es normal en la mayoría de ellos.

Analgésicos viscerales tales como los antagonistas de los receptores de serotonina, análogos de la somatostatina (octreotide) y agonistas opioides de receptores kappa (fedotozine) y de la CCK, han sido analizados en estudios experimentales de pacientes con dispepsia funcional, y se ha observado mejoría clínica, excelente tolerancia y mínimos efectos adversos.

Síndrome del intestino irritable

El síndrome del intestino irritable (SII) es el diagnóstico más frecuente entre las EGF y constituye el 25-50% de los casos referidos a los gastroenterólogos. También es una causa frecuente de consulta primaria y es la segunda causa de ausentismo después del resfrío20.

Diferentes estudios han demostrado que la hipersensibilización selectiva de los nervios viscerales aferentes del intestino sería un marcador biológico, aunque no específico de SII1,. Este aumento de la sensibilidad puede ser el resultado de alteraciones selectivas de las fibras aferentes viscerales, ya que pacientes con SII, en forma similar a lo observado en pacientes con dolor esofágico, poseen un umbral normal o elevado al dolor somático. La estimulación repetida del sigmoides con un balón puede inducir hiperalgesia visceral en pacientes con SII, pero no en un grupo control. Esta respuesta ocurre aun en pacientes que inicialmente no exhibían hipersensibilidad aferente. Estas observaciones plantean la hipótesis de que las contracciones sigmoideas que están naturalmente asociadas a situaciones de estrés y respuesta a alimentos pueden inducir hiperalgesia visceral transitoria reversible inicialmente, las que en un momento pueden hacerse crónicas en pacientes que desarrollan SII.

Algunos pacientes con SII (hasta 30% de ellos) señalan el inicio de sus síntomas abdominales después de un episodio de gastroenteritis aguda. En estos pacientes, la inflamación de la mucosa parece inducir cambios neuroplásticos de las vías aferentes viscerales que perpetúan la alteración de la percepción visceral. Es interesante que muchos de estos pacientes relatan haber tenido un mayor grado de ansiedad, depresión y somatización al momento de la infección, comparados con aquellos pacientes que retornan a una función intestinal normal después de ésta, lo que apoya una participación a niveles centrales del SNC en la patogenia de la hiperalgesia.

Al respecto, existen aún dudas sobre cuál es el mecanismo exacto que lleva a la presencia de una hipersensibilidad visceral a nivel cortical. Silverman y cols señalaron que mientras la población control presenta un aumento de la actividad de la corteza cingulata anterior en respuesta a la distensión rectal, pacientes con SII tienen un aumento de la corteza prefrontal izquierda, confirmando que alteraciones en el procesamiento de los impulsos aferentes viscerales a nivel del sistema nervioso central tendrían un papel importante en la fisiopatología del SII. Por otra parte, Whitehead y cols han señalado que factores psicológicos pueden contribuir a la sensibilización de las vías aferentes viscerales aumentando la sensibilidad al dolor en pacientes con SII. Entre tanto, Gwee y cols han confirmado la compleja interacción entre factores biológicos y psicológicos en el desarrollo del SII post-infeccioso. Por otra parte, Zighelboim y cols han demostrado que pacientes que presentan síntomas atribuibles a SII pero que no solicitan evaluación médica, no presentan hiperalgesia visceral a la distensión rectal y/o gástrica. Habría por tanto variados niveles de hiperalgesia y resta por precisar si esto está determinado por la severidad de la inflamación a nivel intestinal o por cambios a nivel del SNC modulador causados por alteraciones emocionales. Diversos estudios han demostrado que las mujeres relatan con mayor frecuencia síntomas atribuibles al SII, en comparación con los hombres, con mayor variabilidad en los síntomas sensoriales intestinales y extraintestinales. Esto, pese a que la severidad de los síntomas del SII, severidad de los síntomas psicológicos e impacto de la enfermedad es similar en ambos sexos. Además, 40% de las mujeres refieren un aumento de su sintomatología durante su ciclo menstrual, esto a pesar que no existen diferencias en los niveles de progesterona y estradiol plasmático entre mujeres con o sin SII. Lee y cols han demostrado con la tomografía computarizada con emisión de positrones que las mujeres, en comparación con los hombres, poseen diferencias en la respuesta del SNC al dolor visceral y a la anticipación del dolor. También se han encontrado diferencias entre los sexos en los mecanismos serotoninérgicos que modulan el dolor. Por lo tanto, la alteración del sistema nervioso entérico de los receptores periféricos, las vías nerviosas aferentes, la percepción por el SNC de los estímulos viscerales y la influencia de factores psicológicos y hormonales en la fisiopatología de la hiperalgesia visceral en el SII es compleja, multifactorial y precisa mejor definición.

Estas observaciones sugieren que los nuevos estudios sobre el tratamiento del SII deberían estar enfocados hacia las vías de control de la inflamación periférica, de la modulación del dolor central e intervención sobre factores psicológicos agravantes.

Pirosis sin reflujo gastroesofágico

La esofagitis por reflujo gastroesofágico (RGE) patológico es una condición orgánica con mecanismos fisiopatológicos bien conocidos, que resultan en una alteración macroscópica o histológica de la mucosa esofágica. Sin embargo, Trimble y cols señalaron que, a pesar de una cuidadosa evaluación, algunos pacientes que poseen síntomas típicos de RGE no tienen cambios histológicos de esofagitis o evidencias de RGE patológico documentado por monitorización del pH intraesofágico. La causa de la pirosis en estos pacientes es incierta, pero puede estar relacionada con la presencia de hipersensibilidad visceral. Rodríguez-Stanley y cols, en un estudio realizado en pacientes con pirosis crónica, evaluados con endoscopia, manometría esofágica, pHmetría de h, distensión con balón intraesofágico y prueba de Bernstein con perfusión de ácido al esófago, observaron que hay un subgrupo de pacientes que no tienen aumento de los episodios de reflujo y poseen un menor umbral al dolor. Estas observaciones sugieren que, en vez de usar o aumentar la dosis de inhibidores de la secreción de ácido, que no alivian a estos pacientes, hay que considerar otras opciones terapéuticas que disminuyan la sensibilidad visceral (esofágica) en ellos.

Prueba de diagnóstico
para evaluar sensación visceral

Actualmente el método más utilizado para medir la sensación visceral es el barostato, un equipo de distensión computarizado que permite estudiar el componente del tono visceral que no puede ser evaluado por manometría o electromiografía. Este equipo a través de un sistema de inyección-aspiración de aire mantiene constante una presión dentro de un balón intraluminal. De esta manera, si existe algún cambio en el tono de la pared muscular, el barostato ajustará el volumen dentro del balón para mantener constante una presión preseleccionada. Recientemente, Bouin y cols han señalado que la distensión rectal a través del barostato sería útil para confirmar el diagnóstico de SII y poder diferenciarlo de otras causas de dolor abdominal. Para poder determinar el umbral del dolor o la severidad del estímulo inducido por los cambios de tensión se usan simultáneamente cuestionarios estandarizados de síntomas, como es el caso del cuestionario análogo visual y el de clasificación de los síntomas de estrés. Además, en estos estudios se pueden medir simultáneamente los cambios en el flujo sanguíneo cerebral utilizando la tomografía con emisión de positrones, o tomografía computada con emisión de fotones simples o imágenes de resonancia magnética funcional durante la estimulación visceral, para precisar la relación entre las alteraciones del tono visceral, percepción del paciente y los cambios de irrigación que ocurren en el sistema nervioso central.

Desde 1973, numerosos estudios han utilizado el barostato (Figura 2), colocando balones en el esófago, estómago, intestino o colon, lo que ha permitido tener un mayor conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos de las diferentes EGF, así como la respuesta a nuevas opciones terapéuticas. Como ya mencionamos al comienzo de esta revisión, uno de los neurotransmisores más importantes en el sistema nervioso autonómico y entérico es la 5-HT1. En el ser humano, 95% de la 5-HT se encuentra en las células enterocromafines y neuronas del tracto gastrointestinal y sólo 5% en el sistema nervioso central. Además, hay una acentuada elevación de los niveles de 5-HT después de una comida. Al menos 14 subtipos de receptores de 5-HT han sido identificados, siendo los receptores 5-HT1, 5-HT3 y 5-HT4 los más importantes. Las neuronas intrínsecas (entéricas) son activadas a través de los receptores 5-HT1 y 5-HT4 iniciando los reflejos peristáltico y secretor. Las neuronas sensoriales extrínsecas son activadas a través de los receptores 5-HT3, iniciando sensaciones tales como náuseas, meteorismo y dolor abdominal. Esto ha permitido el estudio de nuevas opciones terapéuticas, como es el caso del alosentron, un antagonista de los receptores 5-HT3 que aumenta el umbral sensorial a la distensión del recto y enlentece el tiempo del tránsito colónico. Este medicamento se introdujo en el mercado, en Estados Unidos, para el alivio de pacientes con SII y diarrea. Sin embargo, la licencia de este fármaco fue temporalmente suspendida por haberse observado casos de colitis isquémica severa. Otros estudios han señalado que fármacos agonistas parciales de los receptores 5-HT4 como el tegaserod poseen la capacidad de alterar la motilidad gastrointestinal, regular la sensibilidad visceral y pueden potencialmente aliviar los síntomas del SII en mujeres con predominio de constipación. Desde octubre de 2001 el Laboratorio de Gastroenterología de la Clínica Las Condes cuenta con un equipo de barostato (Figura 2) y participa en un protocolo multinacional-multicéntrico que evalúa el efecto del tegaserod en el mecanismo del dolor visceral en mujeres con SII, con constipación como síntoma predominante. El contar con esta tecnología brinda enormes proyecciones y puede permitir precisar el mecanismo de los síntomas de pacientes con EGF y estudiar alternativas terapéuticas. Sin embargo, la técnica con el barostato tiene como limitación mayor su invasividad. En este sentido, existe un método no invasivo: la prueba de acomodación gástrica, desarrollada por el grupo de Camilleri y cols, de la Clínica Mayo, quienes han usado el tecnecio 99 pertecnato intravenoso, que es captado por las células de la mucosa y permite evaluar la forma y los movimientos del estómago que ocurren durante la acomodación gástrica postprandial. Sin embargo, estos métodos no invasivos necesitan mayor estudio y experiencia, al mismo tiempo que se reduzca su costo, para poder validarlos y evaluar el efecto de fármacos que pueden alterar la hipersensibilidad gastrointestinal.

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Figura 2A. Equipo de barostato compuesto por caja keypad (permite programar el barostato), caja percepción (permite que el paciente señale la intensidad del dolor o malestar abdominal a la distensión del balón) y catéter con balón. 2B. Interior del barostato, con pistón que permite entregar un volumen al interior del balón y de esta manera mantener una presión predeterminada.En resumen, cuadros clínicos frecuentes como son el dolor torácico de origen esofágico, la dispepsia pseudoulcerosa y el SII, entre otros, están relacionados con una alteración entre el cerebro y el tubo digestivo que determina una respuesta perceptiva anormal: la hiperalgesia visceral. Hay un claro progreso en nuestro conocimiento de los mecanismos de hiperalgesia. Existen además métodos que permiten estudiar la hiperalgesia en estos pacientes. Ensayos terapéuticos en ejecución pueden brindar apoyo farmacológico en el tratamiento de estos pacientes.

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