Un elefante entre nosotros: el papel de la Dopamina en la patofisiología de la Fibromialgia

Un elefante entre nosotros: el papel de la Dopamina en la patofisiología de la Fibromialgia
Edición | Fibromialgia.nom.es 27-02-2009
Fuente | prohealth.com
Traducción | Cathy Van Riel

Por Patrick B Wood, MD, y Andrew J. Holman, MD - February 13, 2009 para Prohealth

[ Nota: para leer el texto completo gratis de este artículo por los originadores de la Teoría de la Dopamina en la Fibromialgia: [Tienes que estar registrado y conectado para ver este vínculo] 2/221.full ] El articulo original traducido al castellano lo encontrará a continuación de la introducción

La exploración de la patofisiología subyacente a la FM se ha vuelto un campo excitante de preguntas cuando luchamos por mejorar nuestra comprensión de este enigmático desorden.

Mientras se amontonan las evidencias de un estado neuro-disregulador y se gana comprensión de la potencial contribución de específicos neurotransmisores, una revisión de la reciente literatura demuestra que no todos los relevantes neurotransmisores son considerados de manera igual o con desinterés. Específicamente:

• La potencial contribución de la serotonina y la norepinefrina ha sido enfatizada, ostensiblemente debido en parte al éxito calificado de pruebas con inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina,

• Mientras hay un lapso en la concienciación general de la potencial contribución de la disfunción relacionada a la dopamina.

Efectivamente, el texto de recientes revisiones, e incluso de artículos de tests de educación médica continuada revisada por especialistas, tiene o insuficientes referencias o, en la mayoría de los casos, conspicua negligencia respecto al papel de la dopamina en la FM.

A pesar del reciente consenso de recomendaciones de la Liga Europea Contra los Reumatismos (“European League Against Rheumatism consensus recommendation”) para considerar un agonista de dopamina para tratar la FM, la mayoría de médicos clínicos e incluso las autoridades médicas en el campo fallan de manera rutinaria a la hora de reconocer el aumento de la cantidad de pruebas del papel de la dopamina en la patogénesis de la FM.

La proposición que una interrupción de la neurotransmisión dopaminérgica normal puede hacer una contribución sólida en la patofisiología de la FM estaba inicialmente basada en 3 observaciones clave:

1. La FM ha sido caracterizada como desorden “estrés-relacionado” por el frecuente comienzo y aparente exacerbación de los síntomas en el contexto de eventos estresantes;

2. La experiencia de estrés crónico resulta en la disrupción de la actividad dopaminérgica en organismos que están sanos por el resto; y

3. La dopamina juega un papel dominante en la analgesia natural dentro de múltiples centros del cerebro.

El primer tip en la literatura médica de una conexión entre la FM y la dopamina fue proporcionada por Russell, et al, quienes en 1992 informaron de una disminución de las concentraciones de metabolitos de dopamina, norepinefrina y serotonina…

Fuente: The Journal of Rheumatology, Feb 2009. 36(2). PMID: 19208556, by Wood, PB, Holman AJ. Angler Biomedical Technologies, LLC, Jonestown, Texas; Pacific Rheumatology Research, Inc., Renton, Washington, USA. [E-mail: [Tienes que estar registrado y conectado para ver este vínculo] ]

Nota: mire también el artículo reciente de Dr. Wood "Hippocampal Metabolite Abnormalities in Fibromyalgia: Correlation with Clinical Features," publicado online en Sep 2008 en The Journal of Pain.

An Elephant Among Us: The Role of Dopamine in the Pathophysiology of Fibromyalgia

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La evidencia farmacológica indirecta de la disfunción dopaminérgica en FM fue por primera vez proporcionada por Malt, et al , quienes informaron que los pacientes con FM tienen un aumento de la liberación de prolactina en respuesta a una sola dosis reto de buspirona en comparación con los controles 9 . Dada que la liberación de prolactina en respuesta a buspirone ha sido relacionada con la actividad putativa del medicamento como parcial antagonista a la dopamina, los autores concluyeron que la FM puede ser caracterizada por un incremento de la sensibilidad o densidad de los receptores de dopamina D2, lo que estaría de acuerdo con una hipersensibilidad funcional de denervación.

Una serie de estudios efectuados en Escandinavia ha demostrado que un gran subgrupo de FM pacientes responde a la administración sistémica de niveles sub-disociativos de ketamina con reducciones del dolor experimental y referido y de la sensibilidad muscular 10 – 12 . Mientras que tradicionalmente la ketamina ha sido concebida como primariamente un antagonista del receptor de n-metil-d-aspartato (NMDA), una reciente reevaluación de su actividad farmacológica ha demostrado que en las dosis bajas, típicamente utilizadas en aplicaciones analgésicas (versus anestésicas), la ketamina actúa sobre todo como agonista del receptor de la dopamina D2 13 .

Adicionales comprensiones indirectas respecto la naturaleza de la disrupción dopaminérgica son proporcionadas por Harris, et al , quienes utilizaron la tomografía con emisión de positrones (PET) e informaron una significativa reducción de disponibilidad de mu-opioid receptor en el en nucleus accumbens en FM pacientes con una significativa correlación negativa entre el potencial mu-opioid receptor-binding y el dolor afectivo, como reflejado con puntuaciones en el McGill Pain Questionnaire 14 . En vista de esta evidencia que demuestra una disrupción de la neurotransmisión opioidérgica en FM, es intrigante denotar que los datos de los modelos animales indican que la capacidad analgésica de mu-opioides dentro del nucleus accumbens se predica en parte en la neurotransmisión dopaminérgica intacta 15 . Similarmente es estimulada la liberación de dopamina por los receptores mu-opioides en las regiones corticales en el que la dopamina también juega un papel anti-nociceptivo 16 .

Finalmente, 2 estudios recientes que utilizaron PET han proporcionado directa evidencia de una disrupción en la neurotransmisión dopaminérgica en pacientes con FM. El primero de ellos utilizó 6-[ 18 F]fluoro-L-DOPA para determinar la actividad presináptica de neuronas dopaminérgicas en mujeres con FM en comparación con controles parecidos 17 . A pesar que una pequeña muestra representó un potencial factor limitador, se demostró no obstante una significativa reducción de la entrada en los centros dopaminérgicos del cerebro medio (i.e., ventral tegmental área y substantia nigra) y en múltiples regiones del neuromatrix del dolor donde la dopamina juega un papel en la analgesia natural, incluyendo tálamo, ínsula y corteza cingulada.

Es más, se notó una correlación negativa entre un índice del dolor clínico y el metabolismo de dopamina específicamente dentro de las ínsulas bilaterales (r = –0.89, p = 0.04).

Un estudio PET subsiguiente demostró una dramática disrupción de la reactividad dopaminérgica a un estímulo doloroso dentro de los ganglios basales como demostrado por 11 C-raclopride, un radio-ligando con especificidad para los dopamina D2/D3 receptores 18 . En los sujetos control, la cantidad de dopamina liberada en respuesta al dolor tónico correlacionado con las puntuaciones subjetivas de la intensidad del dolor, mientras que no se demostró tal relación en los pacientes con FM. Notablemente, la disponibilidad del dopamina receptor, específicamente en el putamen derecho de los FM pacientes demostró una significativa correlación positiva con la característica definitiva del desorden, i.e., sensibilidad a la palpación manual como reflejada por el índice de tender points (r = 0.73, p = 0.01). Tomados en conjunto, estos estudios de neuroimágenes proporcionan la evidencia más obligatoria hasta la fecha de la implicación de la dopamina en la patofisiología de la FM y sugieren que las maniobras para aumentar la actividad dopaminérgica son fisiológicamente relevantes para el desorden.

Por lo tanto, Holman and Myers han proporcionado pruebas farmacológicas directas del papel de la dopamina en la FM. Han informado de los resultados de una prueba aleatorizada controlada (RCT) con pramipexole, un agonista de dopamina D2/D3, para el tratamiento de FM 19 . El resultado primario de este estudio de 14-semanas fue mejoría del dolor como indicado en una escala visual análoga (VAS) de 10-cm; secundarias medidas de la eficacia incluyeron la sensibilidad subjetiva y la calidad de vida. Comparado con el grupo placebo, los pacientes que recibieron pramipexole experimentaron una mejoría significativa de las medidas del dolor como reflejado por una disminución media de 36% en el dolor VAS en el grupo de tratamiento activo, y 42% de ellos consiguieron una disminución de = 50% del dolor (vs 14% de los con placebo). Una cantidad de otras medidas, como fatiga y bienestar global, similarmente mostraron una mejoría significativa de los síntomas. Un notable aspecto de este estudio fue que a los participantes no se les requirió discontinuar su actual régimen médico para enrolar, y, de hecho, no menos de 44% del grupo de tratamiento activo estaba tomando analgésicos narcóticos en comparación a 67% en el ramo placebo. Aunque la inclusión de los que toman medicamentos concomitantes podría complicar la interpretación de los resultados, uno podría contestar que haciendo eso era posible inscribir a personas con enfermedades más graves, destacando así la eficacia del agente así bajo evaluación. Es más, la relevancia de los medicamentos que los participantes estaban tomando en el momento de ser enrolados para la patofisiología del desorden resultó ser limitada, ya que los participantes continuaron experimentando significativos efectos clínicos, incluyendo dolor medio en VAS > 7 y puntuación media en Fibromyalgia Impact Questionnaire > 50 (rango 0–80).

CONTINUA

Tres empresas farmacéuticas han patrocinado o conducido desde aquella pruebas aleatorizadas placebo-controladas con agonistas de dopamina: GlaxoSmithKline con ropinirole (2004–5), Schwarz/UBC Pharma con rotigotine (2006-current) y Boehringer-Ingelheim con pramipexole (2008). Aunque la prueba con pramipexole sugiere beneficios superiores para dolor, fatiga y funcionamiento en comparación con otros medicamentos testados 20 , incluyendo pregabalina, duloxetina, milnacipran y oxibato de sodio, 2 pruebas clínicas con ropinirole, otro agonista de dopamina, han proporcionado resultados mezclados. Por ejemplo, la prueba de 2004 con ropinirole redujo el dolor en VAS en = 50% para el 45% que tomaba ropinirole (n = 20) comparado con 30% que tomaba placebo (n = 10) sin conseguir una diferencia de significado estadística 21 . Mientras que el fallo de esta prueba puede estar relacionado con su tamaño inadecuado, otra RCT Europea más grande que evaluó la eficacia de una formula nueva de liberación extendida tampoco consiguió demostrar un beneficio para el tratamiento 22 . A la hora de escribir este artículo, se están haciendo pruebas financiadas con rotigotine y pramipexole.

El relativo éxito del estudio RCT con pramipexole también podría estar relacionado con la dosis diana (4.5 mg qhs), que favorece la neurotransmisión límbica postsináptica 23 . Dosis más bajas, como utilizadas tanto en el RCT ropinirole (5–8 mg o 33% de la dosis equivalente a 4.5 mg pramipexole), favorece la neurotransmisión presináptica y podría, a consecuencia, predecir un resultado de una limitada eficacia o incluso un incremento paradójico del dolor y de la disregulación autonómica. Es más, hubo específicos criterios de exclusión empleados en el original RCT de pramipexole que no se utilizaron en el RCT de la liberación extendida de ropinirole, incluyendo la presencia de obstructiva apnea del sueño y evidencia de compresión posicional de la cuerda cervical (PC3). La rationale para estos criterios de exclusión está en que representan potentes fuentes de excitación autonómica que pueden ostensiblemente interferir con los efectos beneficiosos de un agonista de dopamina. Efectivamente, la consideración de independientes fuentes de excitación autonómica en el contexto de pruebas clínicas en FM parecen especialmente relevantes dada la observación de la característica de la disautonomía como componente esencial del desorden 24 .

Se denota que los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la FM por la FDA de los EEUU no están directamente relacionados con la neurotransmisión dopaminérgica. Efectivamente, la variabilidad en las respuestas de los pacientes a estos y a otros medicamentos no parece apoyar un papel primario de cualquiera de los neurotransmisores, incluyendo la dopamina. La potencial existencia de subgrupos biológicos dentro de la población mayor de pacientes puede ser en parte responsable de esto. Por ejemplo, hay estudios recientes que han demostrado la existencia de subgrupos de pacientes que se pueden distinguir por variables, tanto fisiológicas como psicométricas 25 , 26 . Estos hallazgos pueden ser interpretados como si sugieren que el “fenotipo de fibromialgia” (i.e. dolor generalizado crónico con una sensibilidad difusa a la palpación) puede representar el resultado final de diferentes procesos centrales para los que varios neurotransmisores (p.ej. dopamina, norepinefrina, serotonina) pueden hacer una diferencial contribución.

Alternativamente, los efectos beneficiosos, tanto de duloxetina, como de pregabalina en pacientes con FM pueden estar relacionados con su influencia en una fuente de dolor, otra que la esencial patofisiología del desorden. Por ejemplo, hay datos recientes que sugieren que hasta el 65% de los FM pacientes pueden tener PC3 comórbidos, intermitentes 27 . Es entonces plausible que la duloxetina reduce algo del dolor asociado con la FM en el contexto de PC3 comórbido al aumentar este componente de la espina dorsal de la inhibición descendiente específicamente relacionada con la serotonina o la norepinefrina, mientras que la pregabalina puede hipotéticamente reducir la hiperexcitabilidad espinal que se desarrolla secundaria a la PC3 a través de sus efectos como alfa-2-delta ligando, del que se piensa que atenúe una neurotransmisión excitatoria al reducir el influjo de calcio neuronal.

Ya que la dinámica de las imágenes cervicales por resonancia magnética no fue valorada en el contexto de estos estudios cruciales, estas consideraciones deben necesariamente quedarse tema de especulación. Como se denotó, no obstante, el estudio original con pramipexole si excluyó a sujetos con dolor cervical con una prolongada extensión porque esto fue interpretado por los investigadores como representando un sustituto barato del MRI para detectar PC3, lo que podría haber contribuido a los robustos resultados de este estudio. Se están haciendo investigaciones para determinar si los individuos con PC3 representan un subtipo independiente de FM. Mientras tanto ofreceríamos que los estudios clínicos futuros en FM podrían al final beneficiarse de la consideración de comórbida PC3 si se llega a demostrar que esta condición tiene un substancial impacto e los resultados clínicos.

Finalmente, si la dopamina efectivamente juega un papel crítico en la patofisiología de la FM, uno podría esperar que el desorden esté asociado con otros fenómenos relacionados con la dopamina central. Una revisión de los hallazgos de las investigaciones sugiere que esto de hecho podría ser el caso. Como denotado, la FM es asociada con un incremento de la liberación de prolactina en respuesta al antagonismo de dopamina, lo cual es indicador de una hipersensibilidad de denervación como se podía esperar en el contexto de una reducida actividad dopaminérgica 9 . Otras anomalías neuroendocrinas entre los subgrupos de FM pacientes incluyen una atenuada respuesta de la hormona de crecimiento a los desafíos fisiológicos 28 y una leve hipocortisolemía 29 . Mientras que la dopamina estimula la liberación de la hormona de crecimiento, la reactividad de la dopamina estriatal en respuesta al desafío corresponde con el nivel de cortisol de manera que se puede esperar que las condiciones caracterizadas por el bajo cortisol estén similarmente asociadas con una liberación de dopamina atenuada 30 . Ya que la FM se asocia con la disautonomía, vale la pena notar que la dopamina cortical juega un papel en la modulación de la función autonómica 31 .

Es intrigante que muchos aspectos del mayor “síndrome de fibromialgia” comparten un considerable solapamiento con la prodromal enfermedad de Parkinson 32 . Una variedad de síntomas clínicos asociados con el desorden pueden por esto estar vinculados con una anormal neurotransmisión dopaminérgica, incluyendo SPI, rigidez muscular (“gel fenómenos”), y parestesias non-dermatomales. Los datos preliminares también indican que la FM puede estar asociada con un incremento de la prevalencia del desorden de déficit de atención, el que también está vinculado con déficits en la neurotransmisión dopaminérgica 33 . O sea, una atenuación de la síntesis y la liberación de dopamina pueden contribuir a la disfunción cognitiva que se reconoce cada vez más como aspecto crítico del desorden.

En conclusión, queremos sugerir que la hipofunción dopaminérgica y su potencial contribución a la patología clínica humana ya no es un tópico meramente para neurólogos interesados en la enfermedad de Parkinson. Más bien, es el elefante que está esperando que lo vean porque cada vez ocupa más espacio en el suelo del vacío de nuestro conocimiento respecto la FM. Dada la creciente cantidad de evidencia de una patología relacionada con la dopamina en al menos un substancial subgrupo de pacientes, más progreso en nuestra comprensión y el manejo de este desorden requieren una mejor comprensión de la neurotransmisión dopaminérgica. La incorporación de los hallazgos de las investigaciones relacionadas con la dopamina en el desarrollo de noveles paradigmas de tratamiento de FM parece cada vez más racional.

gracias guapa

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