Inmunosupresores en lupus eritematoso sistémico en la edad pediátrica

Inmunosupresores en lupus eritematoso sistémico en la edad pediátrica
Dra. CLARA MALAGON
Pediatra Reumatóloga

El LES pediátrico es una entidad que presenta una significativa morbimortalidad. Sin embargo, su pronóstico ha mejorado en la última década. En la década de los sesenta, la sobrevida era del 20-30% mientras que varios estudios originados después de la década de los ochenta reportan índices de sobrevida que superan el 80%1. En la morbilidad y mortalidad del LES, se combinan factores derivados de la enfermedad como tal y otros se relacionan con toxicidad de las medicaciones utilizadas en su tratamiento a corto y largo plazo. Se ha determinado también que la adherencia al tratamiento y la oportunidad del cuidado médico influyen en la sobrevida de los pacientes y en la práctica clínica se observa que una gran parte de las reactivaciones de la actividad lúpica se relacionan con la interrupción del tratamiento por decisión del paciente y su familia.

El concepto de daño orgánico acumulativo se refiere al deterioro funcional y estructural de los órganos blancos que se ven afectados en el curso clínico de la enfermedad y hace énfasis en el daño condicionado por el tratamiento. En lo relacionado a esteroides, en pacientes adultos con LES, se ha establecido que la dosis acumulativa de prednisona se asocia significativamente con osteoporosis, cataratas, necrosis ósea avascular y accidentes cerebrovasculares. Si se tiene en cuenta que la sobrevida de los pacientes pediátricos con LES ha mejorado, este daño acumulativo relacionado con los esteroides debe crear gran preocupación y motivar modificaciones en el enfoque terapeútico, especialmente en lo relacionado a la utilización de medicaciones que permitan "ahorro" de esteroides.

Las medidas de actividad lúpica se han utilizado no sólo para identificar el paciente con LES activo sino también para el manejo dinámico de la enfermedad y la predicción de recaídas.

Los inmunosupresores en LES han mostrado beneficio en el rescate y preservación de la función de órganos tales como el riñon, en el tratamiento de complicaciones agudas por compromiso del SNC y otros órganos vitales, complicaciones hematológicas que anteriormente determinaban una alta mortalidad o en el manejo del complicaciones del S. Antifosfolípido. Sin embargo, gran parte de la información que apoya la utilización de los mismos, se origina a partir de reportes esporádicos o se extrapola de lo reportado en pacientes adultos con LES. Falta información procedente de estudios clínicos controlados que nos den información más sólida y válida.

Cuatro aspectos relacionados con el tratamiento de los pacientes pediátricos con LES, son objeto de gran interés en la actualidad.

El primero de ellos es la infección. Esta es en la actualidad, la primera causa de muerte en lupus pediátrico. Los factores predisponentes son multifactoriales y se relacionan con la enfermedad de base y con el tratamiento. Las infecciones son probablemente una de las primeras causas de reactivación del LES y además pueden originar síntomas que simulan el compromiso dado por actividad de la enfermedad (ej: pulmón, SNC, etc.). Las infecciones son muy comunes a nivel de pulmón, piel y otros órganos. Son provocadas por gérmenes comunes y por gérmenes oportunistas, éstas últimas son especialmente comunes en pacientes que reciben dosis altas de esteroides o inmunosupresores y tienen una mayor morbimortalidad.

La arteriosclerosis acelerada por esteroides es otro reglón de interés y se considera que su importancia radica en que a medida que mejore la sobrevida de los pacientes pediátricos con LES, aumentará su incidencia e importancia como factor causal de morbimortalidad. En su patogenia, intervienen en forma significativa los corticoides y la hipertensión arterial. El "ahorro" de esteroides gracias a los inmunosupresores y la utilización concomitante de antimaláricos aprovechando su efecto benéfico sobre la dislipidemia inducida por los esteroides son dos estrategias válidas para la prevención y el manejo de esta complicación9.

Hay suficiente evidencia del beneficio de los inmunosupresores en el tratamiento del LES pediátrico pero en relación a su toxicidad a corto y largo plazo, el potencial efecto deletéreo sobre fertilidad y riesgo de carcinogénesis son de gran importancia y falta información en la literatura.

Se ha encontrado que las gónadas son menos sensibles a los inmunosupresores antes de la pubertad y que el riesgo de falla gonadal se relaciona también con el tipo y dosis acumulativa del inmunosupresor.

El riesgo de carcinogénesis es también otro punto de preocupación. Se han reportado el desarrollo de tumores secundarios en pacientes pediátricos sobrevivientes de cáncer y también se han reportado éstos en pacientes reumáticos adultos que han recibido inmunosupresores.

Estos tópicos anteriormente mencionados, deben tenerse en cuenta cuando se decide la utilización de inmunosupresores en el tratamiento de pacientes pediátricos con LES.

Debe recordarse no sólo su potencial beneficio terapéutico sino también sus efectos tóxicos. En la selección del inmunosupresor también debe tenerse en cuenta. Su beneficio puede variar según la indicación. Concretamente, la ciclofosfamida ha mostrado un mejor efecto cuando se compara con otros inmunosupresores, en el tratamiento de cerebritis lúpica, emergencias hematológicas y nefritis graves. Teniendo en cuenta que en la edad pediátrica se ha demostrado que no hay una buena correlación clínico patológica es preferible definir la utilización del inmunosupresor con base en los hallazgos de la biopsia renal.

Debe hacerse especial énfasis en la importancia del manejo integral del niño con LES. Este comprende la adecuada atención a los aspectos nutricionales y psicosociales del niño con LES y su familia. Implica el uso racional de esteroides y la utilización de otras drogas tales como los antimaláricos que tienen actividad inmunomoduladora y actúan como "ahorradores" de esteroides. Los bloqueadores solares son importantes en el manejo de las lesiones fotosensibles del LES y en la disminución del riesgo de reactivaciones inducidas por exposición solar intensa.

A continuación, se revisará sobre la experiencia con la utilización de inmunosupresores en el LES pediátrico. Buena parte de esa experiencia se deriva de la extrapolación de protocolos aplicados en adultos con LES y de casos reportados se remisiones inducidas por la aplicación de inmunosupresores. La decisión terapéutica de iniciar esteroides muy frecuentemente se toma ante un paciente críticamente enfermo y deben pesarse muy bien los beneficios-riesgos derivados de estos tratamientos .

Azatioprina (AZA): Posee un importante efecto sobre los linfocitos T y B y también presenta potentes efectos anti-inflamatorios. Fue probablemente el inmunosupresor más frecuentemente utilizado en lupus pediátrico grave pero actualmente se sido reemplazado por el Metotrexate (MTX) y la Ciclofosfamida (CPP). La administración oral es una ventaja pero sus principales efectos secundarios se relacionan con mielosupresión y hepatotoxicidad. También se han reportado neoplasias linfoproliferativas asociadas a AZA.

Ciclofosfamida: Es un potente inmunosupresor que se reserva para casos graves de LES. Inicialmente se utilizó por vía oral pero posteriormente se evidenció que la aplicación de pulsos IV mensuales se asociaba a un efecto terapéutico superior y a menor toxicidad. Está indicado en el tratamiento de formas graves de nefritis lúpica, lupus con complicaciones neurológicas, problemas hematológicos refractarios al tratamiento esteroideo y a otros inmunosupresores y en el tratamiento de las complicaciones del S antifosfolípido. Tiene la desventaja de que puede inducir importante mielosupresión, alopecia, cistitis hemorrágica y su administración parenteral puede inducir severa emesis. La administración de antieméticos de acción central, hiperhidratar al paciente y utilizar MESNA pueden reducir la frecuencia y severidad de estos efectos secundarios. La CPP se mostró superior a los esteroides, a otros inmunosupresores y a la misma CPP vía oral para inducir remisión de nefritis lúpica en adultos y mantener la supervivencia del riñón afectado.

Lehman colaboradores han trabajo extensamente en protocolos de CPP IV en LES pediátrico y recientemente determinaron que los pacientes con GNPD sometidos a tratamiento con CPP IV mensual por 7 meses a razón de 0.5-1gr/mt2/dosis seguido de 10 dosis trimestrales presentaban menor tendencia a falla renal crónica y las biopsias de control realizadas en algunos de los pacientes permitieron determinar que aquellos sometidos a tratamiento con CPP IV presentaban índices de cronicidad más bajos.

A largo plazo, las preocupaciones más grandes se relacionan con carcinogénesis y riesgo de infertilidad, es por eso que debe reservarse para el tratamiento de formas severas de LES. Dado que en la edad pediátrica, no existe buena correlación entre las manifestaciones clínicas y los tipos histológicos de nefritis lúpica, el definir conocer el tipo histológico del compromiso renal ayuda a apoyar la indicación de CPP IV reservándola para nefritis III y IV o casos refractarios a otros tratamientos.

Ciclosporina A: Es un metabolito fungico que inhibe directamente la producción de IL-2 por los linfocitos T, parece tener un efecto preferencial sobre los CD4 ayudadores que sobre los CD8 ayudadores. Su nefrotoxicidad y riesgo de carcinogénesis, limitan su utilización en LES, también provoca hirsutismo e hiperplasia gingival. Amerita el monitoreo periódico de sus niveles séricos. Se ha usado esporádicamente en LES pediátrico. En un estudio con 13 pacientes pediátricos con ciclosporina 5mg.kg.d, permitió la reducción de esteroides en 8/13 pacientes y fue bien tolerado.

Metotrexate: Es un antimetabolito de amplia utilización en enfermedades reumáticas pediátricas y del adulto. Inhibe la síntesis del DNA, interfiere con la replicación celular e inhibe la síntesis de purinas. Existen reportes de casos que apoyan el beneficio del MTX en el LES pediátrico especialmente para ahorrar "esteroides" pero su beneficio en nefritis severa no está suficientemente respaldado y la medicación de primera elección en estos casos sería la CPP. Otros estudios muestran datos controversiales en relación al beneficio del MTX en estos pacientes. Deben monitorizarse periódicamente las pruebas hepáticas y los parámetros hematológicos. La suplencia de ácido fólico reduciría su toxicidad. Las dosis usadas en LES, fluctúan entre 10-20mg.mt2. semanal.

Otros inmunosupresores tales como: clorambucil, mostaza nitrogenada y 5-fluoracilo entraron en desuso debido a su alta toxicidad.

La utilización de agentes biológicos en el tratamiento del LES, está bajo investigación en la actualidad y dado que estos productos interfieren específicamente en la activación de células T, mecanismos de colaboración de las células B, producción de autoanticuerpos, activación del complemento, depósito de complejos inmunes y en los mecanismos de activación y modulación de citoquinas, tienen un potencial papel en el tratamiento del LES. También está por definirse el papel del transplante de médula ósea en estos pacientes.

Sin embargo, del uso racional de estas medicaciones y del cuidado integral de los pacientes depende en gran parte la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes que día a día tendrán mejores opciones.