Síndrome Antifosfolípido-(Síndrome de Hughes)

Tema: Síndrome Antifosfolípido-(Síndrome de Hughes) Lun Feb 02, 2009 7:28 am

Síndrome Antifosfolípido
(Síndrome de Hughes)

Resumen

El Síndrome Antifosfolípido cobra vigencia por la multiplicidad de manifestaciones clínicas que producen lo cual nos obliga a todos los médicos a identificarlo y conocerlo para evitar sus terribles consecuencias. El avance en la inmunología ha permitido conocer un poco mejor su fisiopatología lo cual ha derivado en mejores opciones terapéuticas. Se reconoce que por sus características trombóticas recurrentes el tratamiento reside en anticoagulación, este campo avanza día tras día y es posible que con nuevas moléculas se logre un tratamiento anticoagulante eficaz, tejido-específico que evite complicaciones de sangrado en otras localizaciones. Aún quedan más preguntas que respuestas en el síndrome y el reto en los próximos años es resolverlas.

Introducción, historia, generalidades

El Síndrome antifosfolípido es una entidad bien conocida entre los Reumatólogos, los Obstetras y los Hematólogos pero aún sigue siendo un serio problema clínico1-3, por la multiplicidad de sistemas que compromete prácticamente involucra la generalidad de las disciplinas médicas y cubre todas las esquinas de la Medicina4. En su nomenclatura se han aplicado varios epónimos, pero haciendo honor a la verdad la denominación de síndrome de Hughes en honor al autor que la describió como tal inicialmente es válida4-9. Es un desorden caracterizado por trombosis venosa o arterial recurrente, pérdida fetal (usualmente recurrente o muerte fetal intrauterina) y trombocitopenia asociada con resultados persistentemente positivos de anticuerpos anticardiolipina o test de anticoagulante lúpico positivo.10-11, los cuales básicamente se dirigen contra la proteína de unión fosfolipídica, la B2GP-I y contra la protombina. El espectro clínico de las condiciones asociadas al síndrome es bastante grande y obliga a pensar en el para su reconocimiento12. El riesgo de ACV, TEP o trombosis venosa profunda en un paciente menor de 50 años es de 7 a 8 veces mayor que en la población general13. Wassermann et al describieron el primer anticuerpo antifosfolípido en 1906: la reagina asociada a sífilis14. En 1952 Conley y Hartmann describen por primera vez la asociación entre un anticoagulante circulante y LES,15 pero la primera descripción clínica fue un caso reportado por Johansson en 1977 con un título largo: un síndrome vascular periférico similar al LES con trombosis venosa recurrente y proliferación hemorrágica capilar con anticoagulantes circulantes y serología falsa positiva para sífilis16. El 1983 aparece la primera descripción clínica de pacientes con el síndrome17. Sólo algunos pacientes con anticuerpos antifosfolípidos experimentan complicaciones clínicas, sugiriendo que otros factores relacionados o a la especificidad del anticuerpo o a la susceptibilidad del huésped participa, igualmente se sabe que su aparición en forma transitoria es casi una respuesta universal a la injuria celular, a las infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias o reacción a medicamentos, por esta razón se recomiendan repetir seis a doce semanas después del primer test +.

Fisiopatología

Estos anticuerpos conforman un grupo heterogéneo que se asocian con múltiples manifestaciones clínicas incluyendo diferentes cuadros neurológicos, se dirigen contra fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico18. Se ha planteado que el mecanismo de la trombosis obedece a que los anticuerpos inhiben reacciones en la cascada de la coagulación catalizadas por fosfolípidos cargados negativamente, además presentan interacción entre estos y activadores antigénicos sobre las plaquetas, células endoteliales y componentes de la cascada de la coagulación. Afecta la activación del factor X, la conversión protrombina-trombina, activación de la proteína C y la inactivación del factor Va induciendo un estado protrombótico. Podría afectar igualmente la síntesis de tromboxano por las plaquetas, inhibiendo la síntesis de prostaciclina y activando células endoteliales que regulan la expresión de moléculas de adhesión, la producción de factores tisulares por células endoteliales como la endotelina-1, la secreción de citoquinas proinflamatorias y la modulación del metabolismo del ácido araquidónico; afecta la proteína S. La hipótesis del Segundo golpe, (hit) postula que un defecto subyacente endotelial en la presencia de anticuerpos dispara las complicaciones trombóticas19 La B2GP-I, (o apolipoproteína H) es un anticoagulante natural que demuestra afinidad selectiva por estos autoanticuerpos, que al unírsele inducen trombosis por neutralizar su efecto anticoagulante. Son los autoanticuerpos mejor caracterizados en el síndrome al igual que aquellos dirigidos contra la protombina20. En presencia de la anticardiolipina aumenta la captación de la LDL oxidada que es vital para el proceso atero-trombótico21. Los anticuerpos vs anti B2GP-I son más fuertemente asociados con las manifestaciones trombóticas y se componen de dos subtipos de anticuerpos, unos que se une a superficies aniónicas y otros a superficies no cargadas, últimamente este autoanticuerpo se ha asociado con manifestaciones neurológicas del síndrome22-23. Se ha descrito la interacción de los anticuerpos con la anexina V, (proteína I anticoagulante placentaria), lo que la disminuye y favorece los eventos trombóticos24-25; esta proteína actúa como tromboreguladora y al ser desplazada por los autoanticuerpos se desencadena el proceso trombótico describiéndose igualmente defectos en la placentación26-29, traduce en una insuficiencia placentaria que resulta por trombosis de vasos placentarios, infartos y vasculopatía de las arterias espirales. Al inicio del embarazo se altera el desarrollo del trofoblasto y falla para establecer una efectiva circulación fetoplacentaria y en etapas tardías hay un daño de la vasculatura uteroplacentaria con porosidad en la membrana vasculosincitial que permite el ingreso de autoanticuerpos IgG.30. En la patogénesis del síndrome se viene presentando evidencia de un papel importante del factor de necrosis tumoral alfa como una substancia protrombótica y proinflamatoria que al detectarse polimorfismo en su gen puede desencadenar las manifestaciones31. En en fermedades infecciosas se ha descrito la inducción de anticuerpos con complicaciones como embolia pulmonar32.

Diagnóstico

Recientemente un grupo de trabajo internacional determinó los criterios de clasificación para Síndrome antifosfolípido definido, en los cuales se plantea al menos un criterio clínico que refiere a los eventos trombóticos y a la morbilidad en el embarazo y al menos un criterio de laboratorio donde se determinan los anticuerpos33-35. Para su diagnóstico definitivo se requiere la presencia de apropiados hallazgos clínicos concomitantes con autoanticuerpos persistentemente elevados. Existen dilemas como el aumento de estos anticuerpos en pacientes que han tenido un evento neurológico isquémico, (claves: el valor del anticuerpo, su persistencia y la hallazgos en la historia clínica36, pero se reconoce que la trombosis recurrente es una manifestación obligada en el síndrome comentándose que el sitio del primer evento tiende a predecir ulteriores eventos y recomendándose anticoagulación formal con warfarina de intermedia a alta intensidad37. En el Dx diferencial del síndrome se deben considerar todos aquellos estados hipercoagulables, primarios, (Ej: altos niveles del factor VIII, entre otros, del factor XI38-39. O secundarios, (aumento del factor VIII por neoplasias, inflamación y embarazo entre otros), la hiperhomocysteinemia que por su elevación produce disfunción endotelial, altera el fenotipo antitrombótico vascular, autooxida lipoproteínas de baja densidad, actúa como mitógeno para las células del músculo liso vascular, activa las plaquetas y promueve la trombosis40-41, la hemostasis específica de los lechos vasculares que explica la predilección de sitios para trombosis en determinadas patologías, (ej: a nivel de venas hepáticas, mesentéricas o portales en la hemoglobinuria paroxística nocturna42, la presencia de trombosis venosa arterial de etiología no clara, trombosis en paciente menor de 50 años, eventos trombóticos recurrentes, pérdidas en segundo o tercer trimestre. (Muertes fetales, especialmente mujeres con historia de tres o más pérdidas debe ser pedidos estos anticuerpos), complicaciones del embarazo como preeclampsia, parto prematuro, oligohidramnios y retardo del crecimiento. El desorden puede aparecer asociado a LES o a otras enfermedades autoinmunes o puede presentarse solo.

Se han descrito casos del síndrome antifosfolípidos secundarios a neoplasias como manifestación paraneoplásica. Ej: Ca de ovario43-44. La presencia de mutaciones en factores de coagulación y en enzimas que participan en estos mecanismos, (gen del factor V, protombina G20210A y de la metilenotetrahidrofolato reductasa) se han descrito asociados con los autoanticuerpos lo que confiere mayor susceptibilidad para eventos trombóticos en estos pacientes45. Desde el punto de vista anatomato-patológico predomina una vasculopatía no inflamatoria con trombosis ulterior, aunque se ha descrito vasculitis como fenómeno subyacente en algunos casos incluso en pacientes nuestros46-52 lo cual es importante distinguir porque tiene implicaciones terapéuticas. La presencia de trombosis no es universal en todas las placentas y se han considerado casos en los que prevalece una disfunción trofoblástica53.

Consideraciones terapéuticas

El Síndrome antifosfolípido es considerado una condición trombofílica por su tendencia a la recurrencia,54 debiendo investigarse en personas menores de 50 años con episodios trombóticos recurrentes, con historia familiar en primer o segundo grado, un episodio único sin aparente factores de riesgo, trombosis en un sitio inusual, (ej: retina, cerebro, mesenterio) o trombosis venosa masiva. Se solicita estudios para proteína S. Proteína C y antitrombina III. (agresiva profilaxis en situaciones de riesgo, la prevalencia de trombosis venosa en su vida es de un 50%, aunque algunos cuestionan esta estrategia)55-57. La resistencia a la `proteína C' activada (factor V de leiden) es probablemente la causa más común de estado hipercoagulable ocasionando tromboembolismo venoso en el 40% de estos pacientes y debe investigarse de rutina en pacientes con trombofilia58-60. Esta mutación, la del gen de la protrombina y la de la enzima metilenetetratohidrofolatoreductasa se asocian con una pérdida triplicada de fetos en las mujeres embarazadas y complicaciones obstétricas especialmente después de la semana 20 de gestación y por eso se recomienda considerarla61-63, ya que estas complicaciones tienden a recurrir (Pre-eclampsia, abruptio placenta, retardo del crecimiento fetal o mortinatos). Lo anterior tendría implicaciones terapéuticas ya que se haría profilaxis con heparina y bajas dosis de asa para aquellas con déficit de proteína S, C o antifosfolípido o mutación del factor V y ácido fólico para el déficit de la enzima. El embarazo igualmente se ha considerado una condición trombofílica y el riesgo de trombosis venosa es cinco veces mayor en estas pacientes, se han descrito mutaciones combinadas de genes que confieren mayor riesgo de complicaciones64-65. En el embarazo las concentraciones de proteínas cambian, lo cual promueve la coagulación e inhibe la fibrinolisis. (Hay una resistencia adquirida a la acción de la proteína C). Se piensa que el tromboembolismo clínico es multicausal resultante de la interacción de factores genéticos y factores adquiridos, el embarazo es de estos últimos66. Situación similar ocurre en las mujeres que planifican con contraceptivos y conllevan mutaciones genéticas67-68.

En el Dx de laboratorio se solicitan tres tipos de pruebas: la más simple, pero la menos sensible y específica identifica el anticuerpo para el antígeno de la sífilis, la más sensible pero menos específica detecta los anticuerpos para los fosfolípidos (test anticardiolipina) y la más específica pero menos sensible detecta el anticoagulante lúpico. Un valor de medio al alto positivo es mas específico para el Dx y decisiones clínicas pueden derivar de su hallazgo; siempre debe existir un cuadro clínico compatible para tener confiabilidad en su Dx, últimamente pruebas de ELISA que miden diferentes antifosfolípidos han mejorado la sensibilidad y especificidad de éstas69-71. Referente a los isotipos hay controversia reconociéndose mayor patogenicidad a los anticardiolipina IgG e Ig M, el anticoagulante lúpico define eventos tombóticos y los anticuerpos por ELISAs complicaciones obstétricas; la utilidad de otros autoanticuerpos antifosfolípidos no cardiolipina y su asociación con eventos clínicos es mas controversial por no existir consenso al respecto y por las múltiples especificidades para estos autoanticuerpos72-74. El espectro de múltiples especificidades antigénicas de los anticuerpos, especialmente de la anticardiolipina y el anticoagulante lúpico explica la heterogenicidad en manifestaciones clínicas75. Los radiólogos deben familiarizarse con las manifestaciones trombóticas viscerales de la enfermedad que por sus características pueden orientar el Dx.76.

Tratamiento

Se sigue considerando empírico por falta de estudios bien controlados con grandes números de pacientes, va a estar relacionado con los niveles de los anticuerpos, el tipo de evento trombótico y características propias del paciente77. En el tratamiento del síndrome se ha evolucionado a través del tiempo creándose guías que se han cambiado con el conocimiento de la enfermedad78-80, se sugirió inicialmente aspirina 75-100mg al día para pacientes asintomáticos con el anticoagulante o el anticuerpo, anticoagulación por tiempo corto con warfarina en casos de un solo episodio de trombosis y heparina en situaciones de riesgo, si había antecedentes de múltiples trombosis: aspirina y warfarina, y si se presentaba oclusión arterial: aspirina. La educación del paciente es necesaria para el éxito del tratamiento. El diagnóstico temprano es fundamental, y en el manejo agudo de la trombosis se requiere inmediata anticoagulación. En 1995 Khamashta y cols presentan una serie de 147 pacientes con el síndrome y los siguen durante seis años y demuestran claramente que la anticoagulación con warfarina de alta intensidad con un INR mayor de 3 con o sin asa 75mg al día era el tratamiento más efectivo81. Al comparar el riesgo de sangrado por warfarina por año, (de 1 en 14 a 50) al de trombosis en pacientes con el síndrome no tratado de 1 a 3 a 5 por año la balanza se inclina claramente para la anticoagulación82. Algunos invocan un INR de 2-3 con trombosis venosa profunda y reservan anticoagulación de INR de 3 a 4 para aquellos con trombosis venosa recurrente o trombosis arterial83-85. Se ha dicho que los pacientes con fluctuaciones en su INR saben cuando ocurre por presentar manifestaciones neurológicas que ellos reconocen. La anticoagulación oral con warfarina por tiempo indefinido es la terapia de elección, se considera que un INR de 3 a 4 es efectivo para lograr su prevención, a diferencia del usual de 2 a 2.5.86, aunque recientemente Douketis y cols87 plantea que la anticoagulación con warfarina a un INR de 2 a 2.5 también podría funcionar. El adicionar asa es debatido, quizás su principal beneficio está en la prevención de los ACV. Si hay trombosis venosa cerebral algunos recomiendan anticoagulantes orales por tres meses en aquellos sin déficit de coagulación, por un año para aquellos que lo presentan y de por vida para aquellos que han tenido recurrencia88.

Embarazo: En embarazo probablemente la combinación de heparina con bajas dosis de aspirina se ha impuesto89-92 más que la aspirina sola. El embarazo per se agrava la trombocitopenia, es la causa más común de pérdida fetal en el segundo trimestre del embarazo (50-75%). La pérdida previa es el más importante predictor pronóstico, independiente del isotipo del autoanticuerpo a pesar de que otros consideran que la presencia del anticoagulante lúpico es mejor predictor de eventos trombóticos, altos títulos de Ig G identifican embarazos a riesgo de complicaciones y de Ig M eventos tromboticos93-95. Otros factores para enfermedad vascular deben ser reducidos o removidos, tratamiento de la hipertensión y la hipercolesterolemia es mandatoria y la suspensión del cigarrillo96, al igual que el control de peso, la práctica de ejercicio y evitar medicamentos como el tamoxifen, el raloxifen y la TSH que aumentan el riesgo de eventos trombóticos. Algunos autores adicionan bajas dosis de asa en la profilaxis de la trombosis arterial, pero también se ha resaltado la presencia de aumento de sangrado, se piensa que un mecanismo de acción de la aspirina es modular la producción de interleukina-3, citoquina que durante el embarazo participa en el proceso de invasión trofoblástica y crecimiento, expansión y desarrollo de la placenta, el aumento de los leukotrienos inducido por la aspirina explica sus efectos estimulatorios sobre la IL-397. Algunos autores piensan que la aspirina no protege a los hombres para presencia de trombosis venosa profunda o TEP98. En la mujer embarazada se reconoce que menos del 2% de las pacientes sanas tienen el anticuerpo y menos del 0.2% tienen éste a título alto, si los títulos en las primíparas son bajos el riesgo es del 6% a diferencia del 30% en aquellas con títulos mayores de 80 GPL unidades99. En éstas se hace un seguimiento estrecho vigilando la cifras de plaquetas y controlando el crecimiento del feto, profilácticamente se puede utilizar aspirina a bajas dosis,100 que entre otros beneficios previene el retardo del crecimiento fetal y disminuye la presencia de preeclampsia, aunque esto último es discutible101-104. La dosis de 75mg es adecuada, se ha informado su utilidad en la prevención de eventos trombóticos venosos.105-106 y en la embarazada con el síndrome la monoterapia ha funcionado aunque para algunos no es superior a un buen seguimiento con monitoreo fetal estricto107-108. A diferencia de la paciente con historia de pérdidas previas y anticuerpo positivo a título alto quien requiere tratamiento profiláctico y se utiliza asa de la 0 a la 12 semana, luego la heparina subcutánea 10 mil a 20 mil unidades dos veces al día de la semana 13 a la 32 y asa luego hasta el parto para llevar el PTT de 1 a 2.5 veces su valor109. El uso de glucocorticoides e inmunosupresores se recomienda en casos del síndrome asociado al LES y en la trombocitopenia severa. Si la dosis de prednisolona esmayor de 7.5mg, en el parto se pasa a hidrocortisona iv, si en la lactancia la dosis es mayor de 30mg se recuerda que puede suprimirse el eje hipotálamo hipófisis en la criatura. Otros recomiendan manejo sólo con heparina110. Algunos han combinado la prednisolona con aspirina con resultados satisfactorios, pero la prednisolona se asocia con importantes efectos adversos como mayor riesgo de infección, preeclampsia, diabetes gestacional, osteomalacia y osteonecrosis; al igual que mayor incidencia de parto prematura por ruptura temprana de membranas111 además hay trabajos que revelan resultados benéficos similares pero con mayores complicaciones materno-fetales que si se administra aspirina con heparina solamente o aspirina sola, como los informes iniciales presentados por Branch et al en 8 pacientes embarazadas logrando reducir la pérdida fetal en un 37.5%.112-116. El uso de este esquema en pacientes con autoanticuerpos y pérdidas fetales recurrentes reveló escasos beneficios e incremento en el riesgo de prematuridad en un estudio multicéntrico con 202 mujeres117-118. Si el anticuerpo hallado es antifosfolípido se trata con anticoagulación y se reservan glucocorticoides e inmunosupresores para probablemente otro tipo de autoanticuerpos asociados. La anticoagulación debe ser sostenida por un tiempo largo. La pérdida fetal, (mujeres con dos pérdidas consecutivas de embarazos mayores de 10 semanas) mejora usando otro esquema con heparina 5 mil a 10 mil-20 mil, (se inicia a las 5 ó 6 semanas, se suspende al momento del parto y se reinicia luego por 4 a 6 semanas. 10 mil unidades subcutáneas dos veces al día más aspirina 60-80 mg al día.119-120, logrando feto vivo en un 75%. La osteoporosis es un riesgo por la heparina,121 mas si se utiliza en el embarazo por más de cinco meses y se recomienda administrar concomitantemente calcio elemental y vitamina D3; se considera que los efectos sobre el hueso son reversibles. el monitoreo de esta terapia en pacientes embarazadas con aTTP en presencia del anticoagulante lúpico es inefectivo y deben seguirse midiendo niveles de antifactor Xa o usar heparinas de bajo peso molecular que no requieren monitoreo122-123. Otros efectos de este esquema incluyen la presencia de trombocitopenia y trombosis como reacción idiosincrática. En el embarazo se debe seguir estrictamente a estas pacientes, con ultrasonido frecuente de doppler de arterias uterinas en la segunda mitad, (20 a 24 semanas) se reconocen la multiplicidad de complicaciones obstétricas en estos casos124. El manejo multidisciplinario se impone, el 70% van a cesárea110,125. Se recomienda a los obstetras seguir a aquellas pacientes embarazadas con historia personal o familiar de tromboembolismo, igualmente aquellas que han perdido su criatura en el segundo trimestre o que han presentado severa y recurrente preeclampsia. Se discute recientemente que aquellas mujeres con antecedente previo de un episodio tromboembólico venoso que se embarazan y tienen buena reserva cardiopulmonar no justificarían heparina durante el embarazo y el riesgo de complicaciones trombóticas es mínimo126, pero si recomiendan en el postparto administrar warfarina por 4-6 semanas. El uso de glucocorticoides 20 a 60mg al día es debatido y se reserva para aquellos casos en que otras terapias han fallado127, encontrando franca aplicación en aquellos casos del síndrome secundario a LES con proceso vasculítico inflamatorio subyacente donde se emplea a altas dosis (60mg/día), en casos de embarazos y no embarazadas94. El síndrome antifosfolípido es asociado con aumento en el riesgo de muerte fetal y pérdida, una tercera parte de paciente con LES tienen S. Antifosfolípido y el riesgo de aborto es del 20 al 50%, los anticuerpos cruzan la placenta y promueven trombosis, por eso las pacientes lúpicas que se embarazan se deben solicitar antifosfolípidos los que ocasionalmente se positivizan sólo durante el embarazo128. En el embarazo se han usado bajas dosis de aspirina, (algunos la recomiendan si el anticuerpo esta presente en bajas dosis hasta la semana 35 para permitir que el ductus del bebe cierre prednisolona y anticoagulación. La prednisolona sola es inefectiva, a pesar de describirse que puede disminuir los niveles de anticuerpos, pueden promover coagulación. El síndrome HELLP podría corresponder a un cuadro de coagulopatía que comparte vías comunes con el síndrome antifosfolípido y otros estados hipercoagulables primarios y como tal se debe enfocar, en ocasiones sólo responde a plasmaferesis129-130. En las mujeres embarazadas con anticuerpo antifosfolípidos y bajo riesgo de trombosis la justificación de la anticoagulación es debatida abogando algunos por conducta expectante. Otro esquema incluye gamaglobulina humana en ciclos de 4 ó 5 días a razón de 0.4 mg/k mas asa, o 2gr/k en ciclos30, 131-132.

Medicamentos anticoagulantes y antiagregantes: Generalidades

La heparina no fraccionada descubierta en 1916 por McLean está compuesta de glicosaminoglicanos con peso molecular de 3 a 30 mil ejerce su acción anticoagulante a través de la antitrombina aumentando mil veces su afinidad por el factor X activado y por la trombina al inducirle cambios conformacionales, inhibiéndola al estímulo del factor V y VIII,133, su unión a proteínas plasmáticas, macrofagos y endotelio vascular produce una farmacodinamia poco predecible y se neutraliza por el factor 4 plaquetario con la creación de anticuerpos que activan plaquetas y producen trombocitopenia en un 3% de los casos y trombosis venosa y arterial en algunos pacientes. Estos casos ocurren 5 a 15 días después de su inicio y ocasionalmente se manejan con warfarina, filtros de vena cava, danaparoides, defibrinogenantes como el ancrod. La actividad anticoagulante de las heparinas reside en su secuencia única pentasacárida que le permite distribuirse ampliamente y unirse mas ávidamente a la antitrombina III134. La osteoporosis inducida por la heparina ocurre al utilizarse por tiempo prolongado y es más frecuente durante el embarazo55, en un 30% hay importante disminución de la DMO con riesgo de fractura. Idealmente se administra en infusión iv continua precedida por una dosis de carga, la vía subcutánea funciona pero aumenta el riesgo de sangrado55, 14%Vs 6%135, debe iniciarse con 5 mil unidades y al día administrar 30 mil, se controla con el aPTT o titulación de anti-factor Xa, tiempo de 1.5 a 2.5 es lo ideal, si en las primeras 24 horas hay rango subterapéutico el riesgo de recurrencias es quince veces mayor. Se administra por un tiempo corto, más o menos cinco días y luego se deja la warfarina. Un subgrupo de pacientes presenta resistencia a la heparina, (definida como la necesidad de administrar más de 40 mil unidades al día), obedece a su unión con proteínas y se puede detectar midiendo antifactor Xa y se utilizan heparinas de bajo peso molecular, es más frecuentemente observado en enfermedades inflamatorias. El efecto secundario mas común es el sangrado y depende de la dosis, del método de administración y de las condiciones intrínsecas del paciente. Es el anticoagulante de elección en el embarazo porque no cruza la placenta. (Dosis mayores de 20 mil unidades día por más de cinco meses conlleva riesgo de Osteoporosis)136. No debe recomendarse rutinariamente a todas las pacientes con el síndrome e historia de pérdida fetal y la aspirina sola puede ser insuficiente, los tratamientos son individuales y dependen de la experiencia del profesional105. Esta complicación es menor en pacientes que reciben heparinas de bajo peso molecular (2.6%Vs 17%).

Las heparinas de bajo peso molecular van de 4 a 6500 peso molecular137, se producen de la depolimerización química o enzimática de las heparinas no fraccionadas y actúan al activar la antitrombina, neutralizan el factor Xa, tienen una biodisponibilidad uniforme que evita monitoreo, su vida media es más larga y causan menos sangrado (35-68%). Tienen mayor radio de actividad de antifactor Xa sobre antifactor IIa, (trombina) y son resistentes a la inhibición por las plaquetas activadas e inhiben el factor Xa localizado en la superficie plaquetaria. Su eficacia ha sido bien demostrada en la profilaxis y en el tratamiento de pacientes con tromboembolismo venoso138-143 y combinado con asa en síndromes coronarios agudos144-145. Existen por lo menos nueve agentes con propiedades distintas, (enoxaparina, ardeparin, renziparin, tinzaparin, dalteparin, logiparin, nadroparina, lomoparina, danaparoide sódico. En LES y el síndrome la experiencia se tiene con la enoxaparina y el dalteparin, con resultados satisfactorios 146-147 y es probable que propiedades diferentes a las anticoagulantes como las antiinflamatorias y antiproliferativas y la capacidad para promover el desarrollo de vasos colaterales contribuyan a sus efectos benéficos. Probablemente sean antitrombóticas mas que anticoagulantes105. Se ha utilizado con éxito en las primeras horas de pacientes con ACV isquémico, aunque últimamente se cuestiona para esta indicación y permite anticoagulación en caso de manera segura lo cual reduce costos de hospitalización148-151. Las ventajas principales de estas heparinas es que son mas efectivas como anticoagulates porque inactivan el Factor Xa unido a las plaquetas y resisten la inhibición del factor 4 plaquetario, causan menos sangrado por su menor efecto sobre las plaquetas, sobre la permeabilidad vascular y por su poca interferencia con la interacción entre plaquetas y vasos sanguíneos. Se pueden administrar dos veces al día o una vez al día152-154, debiendo suspenderse 12 horas antes del parto30. Algunos la recomiendan en el síndrome en aquellas mujeres con una o más pérdidas fetales en el segundo trimestre del embarazo o más de tres pérdidas en el primer trimestre30. Esta terapia la suspenden en pacientes con pérdidas recurrentes de su embarazo en el primer trimestre si el estudio doppler de arterias uterinas es normal a las veinte semanas de gestación como preconiza la unidad materno fetal del hospital Saint Thomas de Londres, centro de referencia en Inglaterra30. Se ha considerado que esta terapia se asocia con mayor recurrencia del trombos en algunos casos lo cual es seguido utilizando venografías con el score de Marder143, pero recientemente se ha demostrado lo contrario con gran resolución de la trombosis, disminución de la recurrencia y gran seguridad terapéutica. El objetivo del tratamiento es prevenir el embolismo pulmonar, disminuir la recurrencia de la trombosis venosa profunda y su propagación, item que se consiguen con esta terapia. Recordamos que el 50% de los pacientes con trombosis venosa profunda a su ingreso presentan TEP silenciosos. El uso de heparinas de bajo peso molecular está ganando terreno, son seguras y tan efectivas como las heparinas no fraccionadas y en las mujeres embarazadas puede ser más eficaz con menores efectos secundarios, siendo su principal inconveniente su alto costo; (ejemplo: enoxaparina 40mg sc al día)su farmacocinesia cambia durante el embarazo resultando en una vida media mas corta y con mayor volumen de distribución111. La anticoagulación debe continuarse por seis a doce semanas posparto para evitar trombosis puerperal. En la embarazada se requiere un agresivo cuidado obstétrico con monitoria frecuente del feto. Una desventaja es el costo, en Norte América son 10 a 20 veces más costosas que las heparinas no fraccionadas. Sin embargo en Europa han desplazado a las heparinas no fraccionadas en muchas situaciones clínicas incluyendo los síndromes coronarios105, porque estudios costo-beneficios por disminuir la hospitalización y los controles de laboratorios podrían inclinarse hacia las LMWH. (Heparinas de bajo peso molecular).

Los anticoagulantes orales cumarinicos son antagonistas de la vitamina k e incluyen la warfarina y el acenocoumarol, rápidamente reducen la concentración de factores de coagulación sintetizados en el hígado como el factor II,V,VII y X y reduce también el factor VII y la proteína C en 24 a 48 horas por lo cual inicialmente inducen un estado procoagulable155. Esto explica el porque debe administrarse con heparina concomitantemente por lo menos las primeras 72 horas hasta que el INR llegue al rango terapéutico. El control de anticoagulación se hace midiendo el PT, pero para evitar diferencias entre los reactivos usados se ha utilizado universalmente el INR. De acuerdo con la patología se sugieren diferentes rangos de anticoagulación, ejemplo uno de INR de 3.5 en pacientes con prótesis valvulares mecánicas o en aquellos con recurrencia de trombosis a pesar del tratamiento156. Uno de los principales inconvenientes de estos fármacos es su frecuente interacción con otros medicamentos, como se ha descrito incluso con bolos de metilprednisolona y con múltiples AINES157. Una complicación rara incluye la necrosis de la piel especialmente en pacientes con déficit de proteína S o C. (se evita no obviando la dosis de carga) y ocurre 3 a 8 días después de su inicio por trombosis de vasos pequeños. La intensidad de la anticoagulación es importante, un INR de 2 se asocia con un 4% de sangrado comparado con un 22% si se obtiene un INR de 2.5 a 4.5. La warfarina cruza la placenta y produce una embriopatía característica en el 2-4% de los casos30, con alteraciones del SNC y sangrado. Se puede administrar bajo circunstancias específicas en embarazadas con prótesis valvulares mecánicas, o en las que recurran a pesar de la heparina, o las que tengan antecedentes de compromiso cerebrovascular o esta terapia este contraindicada. Se administra con mayor seguridad entre la semana 14 y 36, aunque esto es muy discutible158-160, ya que en etapas tempranas del embarazo causa embriopatía y en etapas tardías aumenta el riesgo de sangrado fetal, (hemorragia intraventricular), señalando que los niveles de INR materno no predicen los niveles de anticoagulación en el feto. Se ha considerado que la warfarina podría tener un efecto antineoplásico y la incidencia de cáncer después de episodios tromboembólicos venosos en pacientes que la reciben se disminuye161-163 probablemente por actuar sobre el "factor coagulativo del cáncer", también se sabe que este medicamento no se excreta a través de la leche materna. Los inhibidores específicos de la trombina, como la hirudina, la bivalirudina (polipeptido), el argatroban, (inhibidor competitivo) completan el armamentario de la terapia antitrombótica, informándose resultados eficaces en la prevención de eventos tromboembólicos venosos al compararlos con heparinas de bajo peso molecular164-165. La desirudina inactiva directamente la trombina unida a la fibrina, con la ventaja de no inducir trombocitopenia autoinmune y no requerir monitoreo, probablemente estos fármacos actúen mejor en el tratamiento de trombosis arteriales ricas en plaquetas como en los síndromes coronarios agudos.

Trombocitopenia: El manejo de la trombocitopenia se puede hacer con asa166-167 inicialmente por dos semanas, usualmente son leves, y crónicas, característica mas frecuente encontrada en pacientes con LES (mayores de 50 mil)168-174, ha demostrado utilidad igualmente en otras complicaciones del síndrome como la anemia y se considera que actúa disminuyendo la exposición de fosfolípidos cargados negativamente al inhibir la agregación plaquetaria, si no hay respuesta o las cifras son muy bajas se usan glucocorticoides, (0.5mg/k de prednisona); ocasionalmente se ha requerido danazol y esplenectomia, (incluso laparoscópica). Vale la pena precisar que la presencia de trombocitopenia no protege de las manifestaciones trombóticas del síndrome. La presencia de trombocitopenia no modifica las políticas de tratamiento del síndrome, su manejo en ocasiones es similar a la PTI. Los glucocorticoides también se han reservado en presencia de AHA y síndrome de Evans o en manifestaciones neurológicas infrecuentes como la mielitis transversa producida por el síndrome.

Otras Situaciones: Una variante muy complicada es el síndrome antifosfolípido catastrófico, forma severa caracterizada por falla multiorgánica que afecta especialmente pulmones, riñones y aparato gastrointestinal168, 175-177, en los cuales se han utilizado la plasmaféresis como un manejo similar a la PTT, (remueve factores de agregación plaquetaria y células epiteliales activadas y adiciona con el intercambio plasmático inhibidores faltantes de adhesión plaquetaria intravascular178, la anticoagulación, uso de glucocorticoides, agentes fibrinolíticos e inmunosupresosres con azathriopina o ciclofosfamida con resultados contradictorios75, 89. Existen múltiples oclusiones vasculares que a menudo resultan en muerte, el Dx diferencial es difícil y comprende la vasculitis lúpica, la PTT y la CID entre otras. Debemos anotar que la azathriopina interactúa con la warfarina aumentando sus requerimientos179. En esta temible complicación se viene resaltando como causa de mal pronóstico el compromiso del SNC.180, si hay déficit neurológico focal con la presencia de coágulos se administra en forma aguda la heparina, teniendo la precaución si las lesiones isquémicas son mayores de 3cm al TAC o a la IMR o si es un ACV de origen cardioembólico181. Las complicaciones a nivel cerebrovascular son eminentemente trombóticas, sin vasculitis y son mediadas inmunológicamente, encontrándose muchas veces sin desorden autoinmune de base182-183.

Para uso crónico se usa la warfarina. (INR de 3). Este síndrome tiene consecuencias devastadoras en los que ocasionalmente se identifica un factor precipitante y tiene una mortalidad del 60%. Se aprecia una vasculopatía no inflamatoria generalizada oclusiva, del tipo coagulopatía diseminada en los cuales el coágulo fresco per se tiene el potencial para acelerar la trombosis por depleción de la antitrombina III, de las proteínas S y C y por activar la protombina F1 y 2 ocasionando la tormenta trombótica184. Hay casos en los que la anticoagulación agresiva con angioplastia transluminal ha dado resultados, en otros falla el tratamiento185-187. Se ha intentado de acuerdo a si el compromiso trombótico es venoso o arterial diseñar un tratamiento188-189, incluso se dice que los eventos trombóticos arteriales no justifican estudio para déficit de anticoagulantes naturales94, pero en vista de la heterogenicidad de las manifestaciones clínicas o que en algunos casos se superponen estas tendencias son poco prácticas y no hacen parte del manejo diario de estos pacientes. En pacientes con ACV isquémico asociado con el anticuerpo deben descartarse primero otras causas subyacentes y si se decide tratamiento con anticoagulación debe hacerse por un tiempo corto con un INR de 2 a 3 y luego pasar a antiagregantes plaquetarios190 los que definitivamente encuentran un lugar para su tratamiento151, otros informan utilidad de la ticlopidina y el dipiridamol105.

El síndrome se ha descrito igualmente en niños, pero es mucho mas raro, predominan las manifestaciones trombóticas vasculares y complicaciones neurológicas, se han descrito casos asociados a diferentes anticuerpos especialmente al fosfatídico y fosfatidilglicerol, se ha descrito también un síndrome antifosfolípido neonatal93, 191-192. En pacientes asintomáticos muchos clínicos experimentados recomiendan aspirina a bajas dosis como profilaxis13, 193, no hay trabajos que sustenten esta medida, especialmente en aquellos con títulos altos de anticuerpos anticardiolipina IgG. deben ser seguidos y deben recibir anticoagulación profiláctica con heparina en situaciones de alto riesgo como en cirugía; otros postulan igualmente utilizar la warfarina a bajas dosis o los antimaláricos en LES21. La hidoxicloroquina por su efecto antiplaquetario en pacientes con LES ha demostrado su utilidad como agente antitrombótico194. En el síndrome antifosfolípido primario se ha utilizado en casos de pobre tolerancia a los antiagregantes, o si están contraindicados o en combinación con éstos93, 195-196 actuando a través de modificar en las plaquetas la expresión de peptidos agonistas de la trombina conllevando a excelentes resultados terapéuticos, inhiben citoquinas derivadas de macrófagos y algunas de las células T, aumentan el ph intracitoplasmático disminuyendo el área de superficie para disponibilidad de la unión con el receptor así disminuye el colesterol y la glicemia195, 197-198. Los eventos tromboembólicos requieren hospitalización y uso de anticoagulación, en eventos arteriales se ha utilizado terapia trombolítica con streptokinasa y si hay coágulos arteriales se ha adicionado antagonistas plaquetarios como el dipiridamol o el clopidrogel o mas recientemente inhibidores de la trombina como el argatroban195, 199. Las intervenciones quirúrgicas se han reservados para casos seleccionados como en la hipertensión pulmonar inducida por el síndrome200.

Futuro: En modelos experimentales se han utilizado IL-3 recombinante, (en animales, especialmente previniendo la pérdida fetal201, antagonistas del receptor de tromboxano, estabilizadores reológicos como la pentoxyfilina198, bromocriptina, ciprofloxacin, (como inductor de la Il-3), anticuerpos anti-idiotipo, anticuerpos monoclonales Vs CD4 , anticuerpos monoclonales contra el complejo de glicoproteínas IIb/IIIa, LJP 394, micofenolato mofetil en compromiso del SNC asociado a LES202, (tolerageno de células B).151, ancrod que convierte el fibrinógeno en fibrina soluble y se ha utilizado en ACV isquémico agudo203, y los transplantes de medula ósea, con transplante autólogo de stem cell93, 204-206, en esta última modalidad se ha reservado para pacientes con manifestaciones catastróficas de LES, que no responden a terapia convencional con la esperanza de revertir el proceso y probablemente "curar la enfermedad"207. La terapia con inmunoglobulina intravenosa no solo ha demostrado resultados en el desarrollo de complicaciones obstétricas en el síndrome sino que también en modelos animales ha presentado resultados halagüeños revirtiendo las propiedades trombogénicas con disminución en los títulos de anticuerpos como el tamaño del trombo probablemente por aumentar el catabolismo circulante de la IgG o bloquear los receptores Fc-gama siendo una alternativa para cuadros agresivos como el síndrome antifosfolípido catastrófico208-210. Algunos cuestionan su utilidad211, se reconoce como una terapia menos tóxica para la madre que los glucocorticoides212. Otras indicaciones de la gamaglobulina en el síndrome incluyen las raras pero desvastadoras complicaciones a nivel pulmonar como la presencia de hemorragia alveolar difusa213-214. Se ha informado resultados promisorios en pacientes bajo tratamiento de fertilización in vitro que no responden a heparina y aspirina, especialmente si tienen anticuerpos contra la fosfatidiletanolamina o la fosfatidilserina25, en estos casos la presencia de autoanticuerpos llegan hasta un 24% y afectan la implantación al interactuar con el sincitio y citotrofoblasto215. He tenido la oportunidad en los últimos años de adquirir experiencia con esta terapia en diversas enfermedades autoinmunes y muy recientemente atendí una paciente en UCI con Síndrome de Evans asociada a LES y Síndrome antofosfolípido con compromiso isquémico del SNC que solo respondió como terapia desesperada a la gamaglobulina humana Ig G, (intraglobin F) a razón de 2g/k.(216). Ultimamente se viene ensayando la tolerancia oral con IVIG en animales de experimentación con el síndrome con resultados bastante alentadores217-218. Muy recientemente se ha presentado un trabajo con pentasacáridos sintéticos, inhibidor selectivo indirecto del factor Xa, en el manejo de anticoagulación con sorprendentes resultados al compararlos con las heparinas tradicionales, demostrándose con el ORG31540/s1290107171 mejores efectos preventivos con menor índice de complicaciones219, lo cual nos obliga a pensar en el rediseño de una molécula descubierta hace más de 60 años, que aún sorprende a los investigadores al descubrirse que sus moléculas se expresan en muchas células y juegan un papel en ciertas enfermedades infecciosas virales que ampliarían su espectro terapéutico al igual que por la especificidad de los tejidos podrían tener acciones selectivas benéficas en algunos sin aumentar las complicaciones de sangrado en otros como en el SNC220.

Perspectivas: La evolución a largo plazo de este síndrome aun es incierta, su enfoque y mediciones objetivas de respuesta terapéutica en casos asociados a LES es difícil, especialmente en pacientes con compromiso del SNC49, 169, 221 por su génesis multifactorial y la dificultad real para precisar la causa. Esta complicación ocurrre en el 20-30% de los pacientes con LES, lo puede preceder, ser concurrente o seguir, y su presencia agrava el pronóstico del Lupus, anticoagulación con warfarina con INR cercano a 3 o mayor es lo recomendado, especialmente previene eventos trombóticos arteriales222-223. Las manifestaciones proteiformes de la enfermedad obligan a los médicos para estar alerta y reconocer aquellos casos atípicos que de no instaurarse un tratamiento adecuado tienen una evolución fatal como se ha visto en casos de Insuficiencia adrenal aguda asociada al síndrome224. En los últimos años se considera que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos podrían jugar un papel importante en la génesis de complicaciones cardiovasculares en LUPUS lo que conllevaría mayor riesgo para enfermedad coronaria, "factor Lúpico"225-226 configurando un subgrupo de pacientes con ateroesclerosis acelerada, inflamación y dislipidemia227. Es probable que la adicción de hipolipemiantes en estos casos disminuyan el riesgo de ACV como se ha documentado en otro grupo de pacientes coronarios228 y éstos también servirían en el síndrome como se ha demostrado en estudios in vitro con la fluvastatina que inhibe la activación de células endoteliales y la producción de Il-6 al actuar sobre el mecanismo de PPAR-gama en el NF-kb como se observó en pacientes lúpicos229-232. Algunos invocan la anticoagulación con warfarina de por vida, en tanto que otros recomiendan aspirina en aquellos pacientes cuyo eventos trombóticos anteriores fueron leves y no constituían amenaza para la vida.

Otro dilema que se plantea es el enfoque terapéutico en aquellos pacientes con la presencia de autoanticuerpos y sin manifestaciones clínicas, la anticoagulación probablemente no estaría indicada, ya que sólo un 10% de pacientes con anticuerpos desarrollan eventos trombóticos233, además se discute la ausencia de manejos o guías basadas en la evidencia234. Algunos recomiendan en presencia de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico persistente dejar asa 75mg al día y adicionar heparina subcutánea en condiciones de riesgo como cirugías80, 98.Quedan muchos interrogantes por resolver como si los eventos trombóticos ya sean venosos o arteriales requieren la misma intensidad de anticoagulación, por cuanto tiempo se da la warfarina, es diferente el manejo en pacientes con otros factores de riesgo para trombosis?, como manejar pacientes con trombosis recurrentes a pesar de tratamientos con INR de 3-4220. Tampoco se sabe si adicionar aspirina a la heparina en una mujer embarazada sin trombosis previa mejora la evolución del feto y si la aspirina sola es la mejor medida en pacientes embarazadas con ACV asociada a anticuerpos235. No es claro si bajo la presencia de estos autoanticuerpos en pacientes con historia previa de un evento trombótico y bajo condiciones de riesgo como cirugías, uso de contracepción hormonal, factores genéticos trombofílicos asociados236, y embarazo se requiera anticoagulación plena80, 237. Como profilaxis primaria en el síndrome se utiliza empíricamente la aspirina a bajas dosis, a la espera de estudios confirmatorios234, 238. En la profilaxis secundaria está plenamente demostrado el valor de la anticoagulación, recordando que los meses siguientes al retiro de la warfarina son los más peligrosos105. En situaciones convencionales para un primer episodio de trombosis venosa profunda se está recomendando un tiempo mayor de tres meses de anticoagulación con warfarina por considerarse esta condición como una enfermedad crónica y con mayor razón después de un segundo episodio y en casos de estados hipercoagulables demostrados, (factor V de Leyden, mutación del gen de la protombina G20210A), de cáncer o de síndrome antifosfolípido anticoagulación de por vida239-242. La incidencia anual de sangrado con anticoaugalión oscila entre 1 a 2% por año, disminuye con el tiempo y aumenta con la edad,243 y el 25% de estas hemorragias son fatales. Esta anticoagulación la dividen para pacientes de bajo, intermedio o alto riesgo y se mantiene por cuatro a seis semanas, por varios meses o de por vida de acuerdo a las circunstancias244-246. La terapia extendida anticoagulante se asocia con un riesgo de sangrado mayor de acerca de 3% por año, por eso se sugiere anticoagulación de baja intensidad con un INR de 2 o menos (diferente a la minidosis de warfarina de 1mg al día). El riesgo de una recurrencia depende de la terapia y de la intensidad de la anticoagulación. Estudios recientes revelan que en el síndrome antifosfolípidos anticoagulación con warfarina con un INR de 3.5 es relativamente seguro si se tienen precauciones247, aunque algunos invocan un INR de 2.5 en el tratamiento inicial dada la carencia de estudios comparativos prospectivos y el alto riesgo de sangrado248. La complicación letal de la trombosis venosa profunda es el TEP, el 80% de los pacientes mueren a las dos horas de la aparición de los síntomas. Quedan importantes interrogantes, mas preguntas que respuestas como la óptima intensidad de la anticoagulación, la mejor combinación del tratamiento en las embarazadas y el manejo de los pacientes asintomáticos. En el momento la anticoagulación mas que la inmunosupresión es la base cardinal del tratamiento.

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