Manifestaciones sistémicas del síndrome de sjögren

Resumen

El síndrome de Sjögren primario (SSp), es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada por la disfunción y destrucción de las glándulas exocrinas, asociadas con la presencia de infiltrado mononuclear y la generación de autoanticuerpos. La afección más importante se presenta en las glándulas salivares y lacrimales, pero también puede tener presentación clínica extensa con compromiso sistémico extraglandular. Los pacientes manifiestan frecuentemente fatiga, malestar general, fiebre de bajo grado, mialgias y artralgias. Existen manifestaciones bien documentadas y características a nivel musculoesquelético, respiratorio, gastrointestinal, hepatobiliar, renal, vascular, hematológico y neurológico. La disregulación inmunológica predispone para el desarrollo de linfomas.

Introducción

El SSp, es una enfermedad sistémica crónica de carácter autoinmune, caracterizada por la infiltración linfoplasmocítica de las glándulas exocrinas, resultando en una hiperactividad de los linfocitos B con la consecuente producción de autoanticuerpos y complejos inmunes1. Predominantemente afecta las glándulas salivares y lacrimales, cuya expresión clínica es el síndrome seco o sicca.

La existencia aislada de síndrome seco con algunas características histológicas (infiltrado linfocitario en biopsia de glándula salivar menor) e inmunológicas (factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-Ro y anti-La positivos), con o sin la presencia de manifestaciones extraglandulares bien definidas, se conoce como SS primario (SSp) ; y la existencia del síndrome seco asociado a la presencia de criterios clasificatorios de otra enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, dermatomiositis, cirrosis biliar primaria o vasculitis sistémica), se conoce como SS secundario (SSs)1.

En esta revisión me referiré a las manifestaciones sistémicas del SSp. Varios sistemas u órganos pueden ser blanco de un proceso inmunológico similar al de las glándulas salivares y lacrimales. En la Tabla 1 se resumen los tipos de compromiso más comunes asociados con el SSp.

SISTEMA COMPROMETIDO-- MANIFESTACIONES

MUSCULO
ESQUELETICO - Artralgias,Mialgias-Artritis-Miositis-Fibromialgia
RESPIRATORIO -Sequedad nasal-Xerotraquea-Enfermedad pulmonar intersticial-Enfermedad obstructiva-Peudolinfoma-Linfoma
RENAL-Nefritis intersticial-Glomerulonefritis

GASTROINTESTINAL-Disfunción esofágica-Gastritis crónica atrófica-Linfoma gástrico-Síndrome de
mala absorción-Disfunción pancreática

HEPATOBILIAR-

Cambios histológicos compatibles con cirrosis
biliar primaria Estadío I-Hepatitis autoinmune

VASCULAR-Vasculitis leucocitoclástica-Vasculitis similar al PAN-Vasculitis visceral
NEUROLOGICO -Neuropatía periférica-Vasculitis sistema nervioso central-Mielitis-Esclerosis múltiple
HEMATOLOGICO- Anemia-Leucopenia-Gamopatía monoclonal-Crioglobulinemia
LINFORETICULAR -Linfadenopatía-Esplenomegalia-Pseudolinfoma-Linfoma

Los pacientes pueden cursar con síntomas generales como fatiga, malestar general, fiebre de bajo grado, mialgias o artralgias, como también con síntomas y signos relacionados con patología evidente a nivel músculo-esquelético, respiratorio, renal, gástrico, hepatobiliar, vascular, hematológico o neurológico. Es de anotar además que los pacientes con SSp, tienen más riesgo de desarrollar estados linfoproliferativos como el linfoma no Hodgkin2

Manifestaciones musculoesqueléticas

Los pacientes con SSp, pueden presentar artralgias, mialgias, rigidez matinal, oligoartritis e incluso poliartritis simétrica intermitente o crónica similar a la artritis reumatoidea. Se han descrito casos con artropatía de Jaccoud. En contraste con la artritis reumatoidea, puede presentar estrechamiento del espacio articular pero sin erosiones3.

En cuanto al compromiso muscular, lo más común son las mialgias con enzimas musculares normales o ligeramente elevadas. La miositis como tal es muy rara4.

Entre el 9 y 20% de los pacientes cursan con criterios de fibromialgia5.

La frecuencia de las manifestaciones músculo-esqueléticas antes descritas son variadas según las series informadas, sin embargo está entre el 53 y 87.5% de los casos.

Manifestaciones respiratorias

Los informes sobre la prevalencia de enfermedad respiratoria en pacientes con SSp, varía ampliamente, con un rango que va desde el 9% al 75%6-8, dependiendo de las modalidades diagnósticas utilizadas.

Varios estudios han sugerido que el compromiso subclínico es bastante frecuente, principalmente lo relacionado con alveolitis. El 55% de pacientes con SSp, presentan anormalidades en el recuento celular del lavado bronco-alveolar (LBA)1.

El compromiso de las vías aéreas superiores, ocasionan sequedad de la mucosa nasal la cual conlleva a rinitis atrófica con sensación dolorosa, presencia de costras, alteración del gusto y el olfato, epistaxis, perforación del tabique y disfunción tubárica que puede acompañarse de otitis media y sordera secundaria6-9.

Ellman y Parkes Weber en 1949, hacen la primera descripción clínica del síndrome seco traqueobronquial (xerotraquea), caracterizado principalmente por la presencia de tos seca. Este síntomas puede presentarse hasta en el 17% de los casos de SSp10. Secundariamen te se aprecian procesos infecciosos recurrentes del tipo bronquitis o neumonía, y rara vez desarrollan bronquiectasias. El sistema mucociliar se encuentra alterado debido a la disfunción glandular. No existe un procedimiento diagnóstico objetivo de este síndrome11.

El compromiso bronquial puede ir acompañado de disnea asociada a un proceso obstructivo. Este tipo de pacientes tienen un infiltrado linfocítico peribronquial y periglandular, lo que histológicamente se conoce como BRONQUIOLITIS FOLICULAR6. Muchos estudios han informado la presencia de componente obstructivo de las vías aéreas en los pacientes con SSp basándose en estudios espirométricos12. También se ha informado en la literatura médica un estado de hiperreactividad bronquial, basándose en pruebas con metacolina13. A diferencia de los pacientes con asma poco responden a esteroides, beta miméticos o cromoglicato inhalados14.

El desarrollo de enfermedad intersticial pulmonar se ha informado entre el 8% y 38% de los casos con SSp, y parece ocurrir más a menudo en los pacientes con otro tipo de compromisos extraglandulares como son el renal y hepático11. El espectro de la enfermedad está entre casos con ALVEOLITIS subclínica15 y FIBROSIS PULMONAR franca con presencia de imagen de "panal de abejas" radiológico8. El hallazgo patológico más comúnmente informado es el de NEUMONITIS INTERSTICIAL LINFOCITICA (NIL). La NIL radiológicamente tiene varios patrones radiológicos entre los que se incluyen un infiltrado intersticial fino y la apariencia reticulonodular8,16. Formas menos comunes de EIP presentes en pacientes con SSp son la BRONQUIOLITIS OBLITERANTE con o sin neumonía organizada17.

Clínicamente la mayoría de los pacientes cursan con diversos grados de tos y disnea. El diagnóstico está basado en el estudio radiológico de tórax, donde se aprecian los hallazgos ya anotados. En casos no avanzados la radiografía simple puede ser normal, requiriéndose de la realización de una tomografía de alta resolución (TAC-AR), la cual es más sensible. Otra prueba funcional que resulta anormal en estos casos es la Dco. El incremento de la captación parenquimatosa de Gallium-67 está en relación con el grado de infiltración linfocítica demostrada por LBA y biopsia18.

La terapéutica para las formas de EIP descritas, se basa principalmente en el uso de esteroides, con mejor respuesta y pronóstico en los casos de NIL19. En los pacientes poco respondedores a los esteroides, se han utilizado la azatioprina, ciclosporina u otros inmunosupresores, con resultados variables20.

El pulmón puede ser blanco de cambios linfoproliferativos como linfomas7.

La pleuritis con o sin derrame en los pacientes con SSp es rara, y tiende a ocurrir más en pacientes con SS secundario. Se calcula que se presenta en menos del 1% de los casos, y debe hacer sospechar de la presencia de enfermedad linfoproliferativa, más aún si se asocia a infiltrado parenquimatoso y/o linfadenopatías hiliares en los estudios radiológicos21-22.

Manifestaciones renales

Se ha informado que entre el 23% y 50% de los pacientes con SSp pueden tener en algún momento de su enfermedad alteraciones a nivel renal23-25, las cuales son en la mayoría de los casos benigna, de poca significancia clínica, apreciable en análisis especializados de laboratorio (Ej: Test de acidificación anormal), o en estudios de anatomía patológica (Ej: infiltrados periepiteliales en análisis de anatomía patológica, como parte del compromiso tubulointersticial)26.

Diferentes síndromes renales se han descrito asociados al SSp como son: Insuficiencia renal aguda o rápidamente progresiva27, nefritis aguda28, insuficiencia renal crónica29, síndrome nefrótico (Glomerulonefritis)28, defecto tubular renal23, 28, nefrolitiasis30, alteraciones del sedimento urinario asintomáticas28, compromiso vascular (Vasculitis, cuadro clínico similar a la Poliarteritis Nodosa)1, compromiso de vías urinarias (cistitis intersticial)1 o fenómeno linfoproliferativos (Pseudolinfoma, linfoma renal)1.

Sin embargo las condiciones patológicas más prevalentes son la nefritis intersticial (NI), con los defectos tubulares asociados31 y la glomerulonefritis (GMN), debida primordialmente a la presencia de complejos inmunes32.

La NI en el SSp, se define histológicamente por la presencia de un infiltrado en el intersticio renal de linfocitos pequeños, células plasmáticas y monocitos, combinado con atrofia tubular y fibrosis33. Se diferencia de otras formas crónicas de NI, como las ocasionadas por drogas o infecciones, por la escasa presencia de tubulitis, además de observarse infiltrados eosinofílico y neutrofílico34.

El compromiso tubulointersticial del SSp, es una manifestación extra glandular de la epitelitis autoinmune, en la cual existe infiltrado linfocítico autorreactivo contra el epitelio tubular renal35.

Se postula que los mediadores de inflamación descritos y los autoanticuerpos, causan defectos de voltaje transepitelial, en parte debido a alteraciones en el H(+)-ATPasa36. Se han descrito anticuerpos anti H(+)-ATPasa37 y anti anhidrasa carbónica38. En los pacientes con NI, se ha encontrado un aumento de la frecuencia de crioglobulinemia28.

Los túbulos renales en consecuencia presentan alteraciones funcionales, siendo la más común la de los túbulos contorneados distales. El resultado es el desarrollo de acidosis metabólica, con brecha aniónica (anion gap) normal e hipercloremia39. Podemos apreciar además hipostenuria, disminución de la excreción de amonio en la orina, aumento de la excreción urinaria de potasio la cual lleva a hipopotasemia, aumento de la excreción de calcio por disminución de la reabsorción39. Esta última alteración lleva a un hiperparatiroidismo secundario, a hipercalciuria que puede expresarse clínicamente con la presencia de litiasis renal por cálculos de fosfato cálcico y nefrocalcinosis30, raquitismo u osteomalacia40. Estas alteraciones del túbulo contorneado distal se definen como el síndrome de la acidosis tubular renal tipo I (ATR tipo I), forma más común de daño tubular visto en SSp39.

La disfunción de los túbulos contorneados proximales, puede ser manifestada como un defecto de la reabsorción que lleva a hipopotasemia, aminoaciduria, glicosuria, fosfaturia, uricosuria o bicarbonaturia. Este último es el responsable de la acidosis metabólica. Así se conforma el síndrome de la ATR tipo II o de Fanconi. La excreción de proteínas es usualmente modesta, y raramente excede 2 gr al día39. La medición urinaria de a-1 microglobulina es útil para definir la presencia de proteinuria de origen tubular41.

En cuanto al tratamiento de la ATR, se indica bicarbonato potásico oral. Si existe crioglobulinemia, se ha indicado la plasmaféresis o ciclofosfamida en pulsos28.

En contraste con la NI, la patogénesis de la GMN en el SSp, es atribuida al depósito de complejos inmunes los cuales son formados por Factor Reumatoideo (FR) IgMk monoclonal junto con Ig G e IgA policlonal, en una manera similar a lo observado en el compromiso renal de la crioglobulinemia monoclonal asociada a hepatitis C42. Las manifestaciones del síndrome seco siempre preceden a la aparición de GMN28. La mayoría de estos pacientes tienen crioglobulinemia mixta monoclonal y bajos niveles de complemento C428. La presencia de dicha crioglobulinemia denota la activación de linfocitos B tanto en forma monoclonal como policlonal. Esta expansión monoclonal de células B es caracterizada por la producción de FR del tipo IgMk, sugiriéndose la presencia de un antígeno, con el cual existe una reacción cruzada, con la probable participación de un proceso dependiente de los linfocitos T1, 28.

Desde el punto de vista clínico estos pacientes presentan un síndrome nefrótico, con diversos tipos de hallazgos en el sedimento urinario dependiendo del tipo histológico. Se han descrito casos con GMN mesangial43-44, membranosa45 y membranoproliferativa46-47.

Como se había anotado, algunos pacientes presentan concomitantemente compromiso relacionado con NI, la cual precede en años al desarrollo de GMN28.

El tratamiento se basa en el uso esteroides e inmunosupresores. Se han descrito casos de mejoría espontánea.

Manifestaciones gastrointestinales

La disfagia alta es un síntoma común en los pacientes con SSp, y se debe a la reducción en la producción de saliva, y probablemente a alteraciones en la motilidad esofágica. Estas últimas, han sido motivo de diferentes estudios de manometría, electrofisiología, radiología y de medicina nuclear, al igual que se han tratado de realizar correlaciones con estudios de anatomía patológica. Lo más prominente de estos estudios es que se han encontrado ya sea ausencia o disminución en la contractibilidad principalmente del tercio superior esofágico48.

Síntomas como el dolor epigástrico, náuseas o dipepsia prolongada, son comunes en los pacientes con SSp. Desde el punto de vista endoscópico el hallazgo más común es la gastritis. La anatomía patológica demuestra GASTRITIS ATROFICA con o sin metaplasia49. Los estudios bioquímicos demuestran acloridia o hipocloridia, hipergastrinemia e hipopepsinogenemia50. Se han informado además casos con disminución de la producción de factor intrínseco y bajos niveles sérico de Vitamina B12 al igual que la presencia de niveles altos de anticuerpos anti-célula parietal50.

En el estómago se pueden desarrollar también trastornos linfoproliferativos como los linfomas no Hodgkin.

Manifestaciones hepatobiliares

Alteraciones en alguna de las pruebas de función hepática se observan en el 25% de los casos de SSp sin mayor connotación clínica51-52. Menos del 2% de casos de SSp tiene síntomas relacionados con disfunción hepática como son el prurito, ictericia o eritema palmar. Lo más común es un incremento leve benigno de las ALT, AST y fosfatasa alcalina51. Estudio de anatomía patológica de estos pacientes revelan características histológicas de la Cirrosis Biliar Primaria (CBP), en estadío I53. Algunos casos pueden tener incremento de los anticuerpos antimitocondriales, anti músculo liso y anti priruvato deshidrogenasa, lo que sugiere una posible relación con CBP o con hepatitis autoinmune (HA)54. En la literatura se informan casos de SSp asociado a CBP o con HA, lo que hace pensar mejor que se trata de casos con CBP o HA con SS secundario55. La asociación con cirrosis es prácticamente descartada.

Compromiso vascular

La vasculitis de pequeños vasos puede presentarse hasta en el 30% de los casos5. Se han descrito pacientes con compromiso similar a la poliarteritis nodosa. La piel es el sitio más frecuentemente comprometido, con la presencia de púrpura palpable de localización primordial en miembros inferiores. También se encuentra casos con urticaria vasculítica. El compromiso visceral puede presentarse en el riñón, pulmón, sistema nervioso y a nivel gastrointestinal56.

Lo usual es que los pacientes con vasculitis presenten hipergamaglobulinemia, altos títulos de factor reumatoide, anticuerpos anti Ro e hipocomplementemia. El depósito de complejos inmunes es uno de los componentes patogénicos5.

El fenómeno de Raynaud se presenta entre 38 y 64% de los casos, dependiendo de las series informadas. A diferencia del fenómeno de Raynaud asociado con escleroderma, en el SSp rara vez lleva a necrosis digital o úlceras digitales5.

Manifestaciones hematológicas

El 6% de los pacientes con SSp cursan con anemia leve normocítica normocrómica. En 22% se aprecia leucopenia y es primariamente debida a la reducción de linfocitos T CD4+ circulantes y menos frecuente a neutropenia. El mecanismo es desconocido, pero se involucran los anticuerpos anti-Ro, la apoptosis linfocítica periférica y el secuestro esplénico5. El 70% de los pacientes tienen una velocidad de sedimentación globular elevada. La trombocitopenia es rara. La esplenomegalia se puede encontrar hasta en el 14% de casos y linfadenopatías hasta en el 20%5.

Manifestaciones neurológicas

En una serie de 95 pacientes colombianos con SSp, once de ellos (11,6%) cursaron con alguna manifestación a nivel neurológico: ocho (8.4%), en el sistema nervioso periférico (cinco con síndrome del túnel del carpo y tres con polineuropatía sensitiva distal), y tres (3.2%), en el sistema nervioso central (migraña complicada, esclerosis múltiple con vasculitis y neuritis óptica con epilepsia). Una posible asociación de los casos con afección de sistema nervioso central se observó con la presencia del antígeno HLA-DQB1*030357.

Otras series de casos han informado además la asociación con neuropatías craneales, como la neuropatía del trigémino o vasculitis cerebral con déficit neurológico focal diverso1.

Compromiso linfoproliferativo

La primera descripción de LINFOMA NO HODGKIN asociado a SSp la realizaron Bunim y Talal en 1963, donde se plantea además como causa patogénica, la posible estimulación crónica inmunológica58. El riesgo relativo para presentarse esta neoplasia en pacientes con SSp, la calcularon Kassan et al. en 1978, el cual puede ser del orden de las 44 veces, comparado con la población general59. Puede desarrollarse hasta 20 años después de diagnosticado el SSp. El promedio de tiempo entre el diagnóstico del SSp y el desarrollo de linfoma está alrededor de los 7.2 años. Algunas condiciones han sido asociadas a un mayor riesgo para desarrollar linfomas como son: la parotidomegalia, esplenomegalia, linfadenopatías, crioglobulinemia mixta monoclonal (Tipo II) y la presencia de factor reumatoide monoclonal59.

Los órganos afectados por el SSp, cursan con infiltración de poblaciones de linfocitos activados tanto de tipo T como B, los cuales pueden llegar a tener comportamiento proliferativo de características incluso monoclonales que pueden en un espectro de evolución conducir al desarrollo de linfomas. Existe un espectro de cambios linfoproliferativos, que como en el caso del pulmón, puede presentarse desde una situación benigna a una maligna: neumonitis intersticial linfocítica, pseudolinfoma y linfoma19, 21. En la situación más benigna existe la proliferación linfocítica en forma difusa, con células pequeñas y bien diferenciadas, y en las formas más malignas se presenta una infiltración de tipo nodular, desordenado, infiltrativo con daño de la arquitectura de sitios adyacentes, aparición de imágenes mitóticas, monoclonalidad al igual que la capacidad de diseminación hacia nódulos linfáticos vecinos o distantes60.

Para algunos autores los pseudolinfomas son clasificados como linfomas de bajo grado, basándose en estudios inmunohistoquímicos, de DNA, y moleculares61.

Característicamente los linfomas asociados a SSp, son del tipo no Hodgkin, de células B, de grado bajo de malignidad, de origen tanto nodal como extranodal, con una distribución marginal. Estas células B pueden producir anticuerpos y desarrollar incluso una crioglobulinemia, con títulos altos de factor reumatoideo monoclonal. Algunos tratadistas del tema denominan estas neoplasias "inmunocitomas"1, 60-61.

Los sitios más frecuentes de inicio del proceso neoplásico son las parótidas, siguiéndole en frecuencia sitios extranodales como el pulmón o el estómago62.

El inicio del proceso linfoproliferativo a nivel histológico son los tejidos linfoides asociados a las mucosas o MALT (mucosa associated lymphoid tissues), los cuales tienen la función primordial de protección de las "puertas de entrada" como son los epitelios11. Los tumores derivados de los sistemas MALT, ocasionalmente son referidos como "maltomas".

En forma ocasional, se informan casos de linfoma de células T, presentándose una condición de alta malignidad62.

La clasificación y el tratamiento de los linfomas asociados a SSp, se enfocan en forma similar a los otros tipos de linfoma no Hogkin.

Otras manifestaciones

Algunos pacientes pueden presentar eritema anular que afecta principalmente la cara y el tronco63. La fotosensibilidad puede presentarse hasta en el 24% de los casos3. La tiroiditis autoinmune se ha detectado ocasionalmente al igual que hipotiroidismo, que por lo regular es de tipo subclínico64. La dispareunia puede ser una queja importante desde el inicio de la enfermedad, y es ocasionada por la sequedad vaginal65.